Долголетие

Из-за гетерогенности рака молочной железы (BRCA) и ограниченной терапевтической эффективности в специфических молекулярных подтипах необходимость в выявлении новых и эффективных терапевтических мишеней остается актуальной клинической задачей. Было показано, что транскрипционный фактор играет различные роли в опухолевом развитии и прогрессии, однако его конкретная роль в BRCA остается неясной. Таким образом, данное исследование посвящено изучению эффектов на прогрессию BRCA. Влияние экспрессии было проанализировано в образцах тканей BRCA из базы данных TCGA и клинических образцов. Были созданы клеточные и животные модели для подтверждения влияния на пролиферацию, миграцию и опухолезаболевательность клеток BRCA. Молекулярные эксперименты были проведены для изучения связи между NSUN2 и SALL2 в BRCA и регуляцией клеточного ферроптоза SALL2. В BRCA тканях и клеточных линиях значимо переэкспрессируется. Уменьшение экспрессии приводит к снижению роста, миграции и опухолезаболевательности клеток BRCA в моделях. Метилтрансфераза m5C NSUN2, вместе с ридер-протеином YBX1, модифицирует мРНК с помощью м5C, что стабилизирует транскрипт. Затем он действует как транскрипционный репрессор, связываясь непосредственно с промоторной областью и ингибируя его транскрипционную активность. Подавление активирует клеточную смерть ферроптозом, снижая антиоксидантную защиту GPX4/SLC7A11 и увеличивая экспрессию. Ингибиторы ферроптоза могут обратить рост ингибирующих эффектов, вызванных истощением. В BRCA регуляция происходит благодаря модификации м5C РНК, что дополнительно способствует прогрессированию рака за счет ингибирования клеточного ферроптоза, что подчеркивает его потенциал как прогностического биомаркера и мишени для терапии.

С использованием модели Гомпертца-Маккема мы описываем связи между возрастом и вероятностью смертности у мужчин с дефицитом тестостерона (ДТ) в зрелом возрасте, стратифицированные по лечению тестостероном ундецаноатом (ТУ) и состоянию с диабетом 2 типа (ДТ2). Мы проанализировали регистр 737 мужчин (353 и 384 мужчины на/без ТУ соответственно) с ДТ в зрелом возрасте с почти 9-летним наблюдением. Мы сравнили ассоциации между возрастом и смертностью, используя непараметрические и логистические регрессионные модели (оценивающие индивидуальную вероятность смертности) у мужчин, стратифицированных по лечению ТУ и ДТ2. Смертность была ниже (<0.001) у мужчин на ТУ по сравнению с мужчинами, не выбравшими ТУ. У мужчин на ТУ возраст был связан со смертностью (отношение шансов (OR): 1.26, 95% доверительный интервал (CI): 1.13-1.40) в нелинейном паттерне, ожидаемом в модели Гомпертца-Маккема. Однако возраст не был связан со смертностью у мужчин, не прошедших лечение ТУ (OR: 1.03, 95% CI: 0.98-1.08). Статус по ДТ2 не оказывал влияния на эти ассоциации. Связь между возрастом и смертностью варьировала между мужчинами на ТУ и теми, кто отказался от лечения. У мужчин, не получавших лечение, проявления метаболического синдрома ухудшались, что, возможно, минимизировало взаимосвязь между возрастом и смертностью. У мужчин на ТУ эти метаболические факторы риска улучшались, возможно, восстанавливая связь между возрастом и смертностью.

Дым от лесных пожаров представляет собой растущую глобальную угрозу здоровью, в значительной степени из-за выбросов тонких частиц (ПМ). Контрольные сжигания, которые имеют важное значение для поддержания устойчивых лесов в многих местах, также могут снизить выбросы от лесных пожаров в обработанных районах, которые затем сгорают. Однако контрольные сжигания также производят дым, создавая компромисс в их чистом влиянии на выбросы ПМ. Мы разработали математическую модель, показывающую, что при большинстве современных глобальных условий выбросы от контрольных сжиганий редко компенсируют сокращение выбросов от лесных пожаров и, следовательно, в целом увеличивают выбросы ПМ. Анализ 73 предыдущих исследовательских площадок показывает, что сообщенные сокращения чистых выбросов часто основываются на нереалистичных предположениях, например, о том, что все обработки затем подвергаются воздействию лесного пожара в течение их эффективного срока службы. Используя эмпирически обоснованные оценки ожидаемых частот столкновений, мы обнаружили, что контрольные сжигания увеличивают чистые выбросы на 99% площадок, с медианным увеличением на 210% в течение 10 лет (IQR: 70 до 475%), и только 0,06 тонны выбросов от лесного пожара удается избежать на каждую тонну выбросов от контрольного сжигания (IQR: 0,03 до 0,15). Однако контрольные сжигания проводятся намеренно в благоприятных метеорологических условиях, что позволяет дыму рассеиваться более безопасно, чем во время лесных пожаров. Таким образом, вопрос о том, могут ли контрольные сжигания снизить риски для здоровья, увеличивая выбросы, и о том, можно ли снизить их эмиссионное воздействие по сравнению с текущей практикой, является критически важной областью для будущих исследований. Тем не менее, контрольные сжигания имеют множество целей и преимуществ; они остаются необходимыми для управления лесами и уменьшения рисков.

Дисрегуляция фибробластов способствует патологической фиброзе и аномальному восстановлению. Новые данные свидетельствуют о том, что фибробласты накапливаются в поражениях после повреждения центральной нервной системы, но неясно, каким образом они влияют на восстановительные реакции олигодендроцитов, особенно в условиях старения. В данной работе мы сообщаем, что фибробласты накапливаются в паренхиме белого вещества спинного мозга молодыми мышами в возрасте 6–10 недель после демиелинизации, вызванной лиозолецитином. Это было впервые зафиксировано с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии с использованием нескольких маркеров, относящихся к фибробластам, включая тромбоцитарный фактор роста-{бета}, коллаген тип 11, гладкомышечный актин, периостин и фибронектин; а также с использованием трансгенных мышей с отчетчиком TdTomato на основе тромбоцитарного фактора роста-{бета}. Одноядерная и пространственная транскриптомика поражений, вызванных лиозолецитином, установила наличие фибробластов в этих поражениях и выделила их из близкородственных перицитов. Анализ лиганды-рецепторы CellChat подчеркивает фибробласты в среде лиозолецитина как основной источник сигналов для микроглии/макрофагов и предшественников олигодендроцитов, с множеством взаимных взаимодействий. Проникновение фибробластов было стимулировано микроглией/макрофагами, как и ожидалось из их временного представления в поражениях, вызванных лиозолецитином, и из экспериментов в культуре тканей, где миграция фибробластов была усилена макрофагами. Особую значимость для спонтанных регенеративных событий при демиелинизации, вызванной лиозолецитином, имеет то, что области накопления фибробластов были свободны от предшественников олигодендроцитов. В культуре тканей предшественники олигодендроцитов не могли проникнуть в области фибробластов. Более того, накопление фибробластов после травмы, вызванной лиозолецитином, усиливается с увеличением возраста, что является известным фактором, препятствующим способности к ремиелинизации после травмы, и исключение предшественников олигодендроцитов из областей фибробластов у мышей в возрасте 48–52 недель превышает показатели у более молодых животных в возрасте 6–10 недель. Наконец, при анализе общедоступной базы данных одноядерной РНК при рассеянном склерозе мы обнаружили фибробласты на краях хронически активных и хронически неактивных поражений, а также в их центрах, но в меньшем количестве в перифокальных или нормальных белых веществах. Мы выявили несколько сетей коммуникации между фибробластами, микроглией/макрофагами и предшественниками олигодендроцитов в этих поражениях при рассеянном склерозе. Наши коллективные результаты демонстрируют роль фибробластов в невропатологии, ассоциированной с демиелинизацией, которая усугубляется старением, и подчеркивают важность регулирования фибробластов для содействия эффективному восстановлению центральной нервной системы.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Трансгенерационная пластичность может формировать фенотип растений и влиять на реакцию растений на изменения в окружающей среде, взаимодействуя с текущими условиями. Хотя в последнее время все больше документируется, как предыдущий стресс взаимодействует с текущими оптимальными или стрессовыми условиями в рамках одного растения, трансгенерационная пластичность остается особенно плохо изученной, особенно на уровне метаболома. В нашем исследовании мы изучали, вызывает ли термический стресс трансгенерационные метаболические и фенотипические изменения в двух последовательных клонах подантарктического водного растения Limosella australis. Мы использовали ненаправленные метаболомные подходы и измеряли морфологические и производственные характеристики, чтобы оценить как трансгенерационную пластичность метаболома, так и фенотипа. Мы обнаружили, что термический стресс изменил метаболический профиль и повлиял на стратегию поиска пищи нашего клонированного растения, и что некоторые из этих метаболических изменений сохранялись в первом клонированном поколении. Это поколение, следовательно, приняло промежуточную стратегию роста, хотя условия культивирования были оптимальными. Сравнивая дифференциально накопленные элементы между дочерними клонами от термоусиливающих матерей и от матерей без стресса, мы идентифицировали общее и специфическое накопление метаболитов в ответ на термический стресс, относящихся к различным семействам соединений. Однако мы не наблюдали никаких адаптивных преимуществ и метаболических отпечатков во время другого термического стресса, примененного ко второму клонированному поколению. Эта работа предоставляет особенно новые подсказки о том, как метаболом растений интегрирует и передает информацию о предыдущих стрессовых клонированных поколениях.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Повреждение митохондрий является общей характерной чертой старения мозга и нейродегенерации. В то время как патологические мутации тау нарушают митохондриальную динамику и функцию, физиологическая роль дикого типа (WT) тау в поддержании митохондриального гомеостаза остается плохо понятой. Здесь, используя мышей, лишенных PTL-1, гомолога тау у нематод, и тау соответственно, мы показываем, что дефицит тау способствует смещению к состоянию митохондриального слияния, связанному с повышенной митохондриальной функцией и устойчивостью к стрессу. В обеих моделях потеря тау приводит к увеличению митохондриальной активности и измененному редокс-гомеостазу, в то время как она повышает устойчивость к тепловому и митохондриальному стрессу. Удивительно, что потеря FZO-1, гомолога митофузина, устраняет благоприятные фенотипы, тогда как его чрезмерная экспрессия моделирует ключевые аспекты дефицита тау/PTL-1. В совокупности наши результаты выявляют сохраненную роль WT тау в сдерживании митохондриального слияния и функциональной адаптации, подчеркивая его вклад в митохондриальный гомеостаз и клеточные стрессовые реакции.

Обучение словам в контексте является основным механизмом приобретения словарного запаса в детстве. У взрослых успешное понимание значения слова из контекста приносит внутреннее удовлетворение и связано с повышенной активностью в мозговых областях, отвечающих за вознаграждение. Остается неясным, поддерживают ли аналогичные механизмы вознаграждения обучение словам у детей и отличаются ли они в зависимости от уровня навыков. Мы использовали функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) для изучения нейронных реакций во время обучения словам в контексте у 25 детей в возрасте 11-13 лет с типичными читательскими навыками и у 20 сопоставимых по возрасту детей с дислексией. Нормические читатели продемонстрировали повышенную активацию в ключевых областях обработки вознаграждений, включая вентральный стриатум, когда успешно усваивали значения новых слов. В отличие от них, дети с дислексией не проявили сопоставимых реакций, связанных с вознаграждением, несмотря на выполнение той же задачи. Важно отметить, что эта разница между группами была специфической для обучения словам, поскольку не было значительных различий в реакциях вентрального стриатума во время небоярической задачи на материальное вознаграждение. Кроме того, чтобы подтвердить поведенческую значимость этих нейронных находок, мы исследовали независимую выборку детей, сопоставимую по возрасту. Мы обнаружили, что более сильные навыки чтения были связаны с большей удовлетворенностью во время успешного обучения словам. Вместе эти результаты предполагают, что взаимодействие между системами вознаграждения и языка во время обучения словам в контексте зависит от уровня чтения. Уменьшенная реакция внутреннего вознаграждения на успешное языковое обучение может способствовать различиям в развитии чтения и иметь последствия для разработки более увлекательных и эффективных интервенций для struggling readers.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Механочувствительные каналы большого проводимости (MscL) являются жизненно важными защитными клапанами бактерий, предотвращающими осмотическую лизу путем высвобождения солей в ответ на напряжение мембраны. Несмотря на обширные функциональные исследования Escherichia coli MscL (EcMscL), его структура в высоком разрешении оставалась неизвестной. Используя крио-электронную микроскопию, мы представляем экспериментальную структуру EcMscL, восстановленного в нано-дисках с разрешением 3.1 Å. Структура демонстрирует пентамерную сборку с узкими гидрофобными воротами на цитозольной стороне и периплазматической полостью, что соответствует канонической конфигурации MscL. Отличия от ранее опубликованных кристаллических структур MscL от других организмов находятся в менее консервативной периплазматической петле. Мы наблюдаем ранее не описанную димерную ассоциацию пентамеров EcMscL, опосредованную остатками 61-63 в периплазматической петле. Этот димерный интерфейс расположен на периплазматической стороне и предоставляет структурную основу для образования кластеров более высокого порядка. Наблюдаемая компоновка позволяет получить жидкоподобную, мозаичную упаковку каналов с центровыми расстояниями 5.9-9 нм, что соответствует биофизическим и визуализационным данным. Эти находки предоставляют структурную основу для понимания организации кластеров EcMscL, которые модулируют его активность в ответ на клеточный стресс.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Модуляция иммунных клеток как терапевтических инструментов приобрела значительное клиническое значение в лечении рака. Среди них макрофаги представляют собой многообещающую иммунотерапевтическую платформу не только потому, что они могут поглощать опухолевый материал, но и потому, что они существенно формируют опухолевую микросреду через продукцию цитокинов, презентацию антигенов, метаболическую регуляцию и модуляцию других иммунных и стромальных популяций. Липидные наночастицы (ЛНП) позволили перевести РНК-терапии в клиническую практику и, следовательно, считаются золотым стандартом доставки генов. Однако оптимизация ЛНП для доставки РНК в макрофаги остается активной областью исследования. Здесь мы предлагаем модификацию поверхности непегилированных ЛНП с использованием подхода

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Листки плазматической мембраны, созданные с помощью контролируемого механического разрушения, обеспечивают прямой доступ к цитозольной стороне плазматической мембраны при сохранении родной организации мембраноассоциированных белков и липидов. Здесь мы представляем протокол для генерации и валидации листков плазматической мембраны, полученных с использованием соникации, из культур клеток, первичных нейронов и изолированных синаптосом. Мы также описываем их применение для живой и фиксированной визуализации локализации мембранных белков, их организации, конформационной динамики и взаимодействий белков, а также количественных испытаний рекрутирования мембраноассоциированных синаптических пузырьков. Эта универсальная платформа сохраняет родную среду мембраны и одновременно позволяет проводить прямую визуализацию и количественный анализ мембраноассоциированных процессов с высоким пространственным разрешением. Протокол может быть легко адаптирован для изучения различных мембранных белков, зависимых от липидов механизмов и событий, связанных с прикреплением пузырьков, в широком круге клеточных систем.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Применения искусственного интеллекта (ИИ) в компьютерной томографии (КТ) требуют объективного и непрерывного тестирования, однако стандартизированные методы для этой цели не были установлены. В данной работе мы представляем подход, использующий физические фантомы для стандартизированного тестирования и мониторинга ИИ, продемонстрированный на примере обнаружения опухолей печени. Мы начинаем с разработки фантомов, разработанных с учетом анатомического входного домена, ожидаемого ИИ-алгоритмами, а затем систематически оцениваем, как производительность ИИ зависит от вариаций в технологии сканирования и эксплуатации на двух клинических КТ-системах. Далее мы проводим долгосрочный мониторинг, получая последовательные результаты на протяжении пятнадцати месяцев на обеих системах. Наконец, мы подтверждаем клиническую значимость, демонстрируя, что модели ИИ, обученные на данных фантомов, эффективно обобщаются на пациентов и не показывают признаков специфической адаптации к фантомам. Наши результаты показывают, что анатомически реалистичные фантомы позволяют проводить стандартизированное, специфичное для места тестирование и мониторинг ИИ, предоставляя проактивный метод для локального и межучрежденческого обеспечения качества.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Бодрствующий отдых после обучения был предложен как способ облегчения консолидации памяти по сравнению с выполнением отвлекающего задания, при этом предыдущие исследования ЭЭГ связывали мощность медленных колебаний во время отдыха с лучшими показателями памяти. Однако попытки воспроизведения показали смешанные результаты. Мы исследовали, улучшит ли 10 минут бодрствующего отдыха ассоциативную память по сравнению с 10 минутами задания на аудиальную кратковременную память, зависимую от гиппокампа, используя дизайн с участием одних и тех же испытуемых и непрерывную запись ЭЭГ. Мы применили как аналитический подход, вдохновленный воспроизводством, который был тесно смоделирован на основе предыдущих работ, так и специфический для данных подход, адаптированный к нашему набору данных. Напротив наших гипотез, мы не обнаружили преимущества отдыха над отвлечением в ассоциативной памяти. Однако мы заметили эффект порядка: производительность была лучше для второго обучения по сравнению с первым, и это улучшение было более выражено, когда отдых выполнялся вторым, а не первым. На нейрофизиологическом уровне ни медленные колебания, ни мощность альфа-волн в период после обучения не коррелировали с производительностью памяти, независимо от аналитической цепочки, хотя перекрестные анализы показали, что выбор эталона ЭЭГ повлиял на направление некоторых корреляций. На феноменологическом уровне саморегистрация умственной активности во время отдыха и отвлечения, а также частота мечтательности не были связаны с результатами памяти, несмотря на то, что оба условия вызывали различные субъективные когнитивные состояния. В совокупности эти результаты не поддерживают устойчивое преимущество бодрствующего отдыха после обучения над задачей отвлечения, зависимой от гиппокампа, для ассоциативной памяти, и не воспроизводят предыдущие корреляты консолидации. Мы обсуждаем методологические факторы, включая эффекты обучения задания в дизайнах с участием одних и тех же испытуемых, грубость усредненных измерений спектральной мощности и вариабельность в конвейерах предобработки ЭЭГ, которые могут способствовать несоответствиям в литературе, и призываем к большей стандартизации и прозрачности в будущих исследованиях.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Болезнь Альцгеймера (БА) определяется и стадийно классифицируется на основе стереотипного, прогрессирующего накопления амилоид-бета (A{beta}) бляшек и гиперфосфорилированных тау (pTau) нейрофибриллярных клубков в различных областях мозга. Эти области существенно различаются по своей архитектуре и функциям, но в значительной степени сохраняют клеточный состав, с некоторой региональной спецификацией. Поскольку патология накапливается, определенные нейроны теряются, а не нейронные клетки переходят в состояния, ассоциированные с болезнью, но остается неясным, являются ли типы клеток, пораженные в одной области, такими же в других областях. Здесь мы расширили Атлас клеток мозга при болезни Альцгеймера в Сиэтле (SEA-AD) на десять неокортекальных и аллокортекальных областей, охватывающих кортикальную дугу канонического стадирования БА, профилируя приблизительно семь миллионов ядер от 84 доноров с помощью секвенирования РНК с одиночными ядрами, ATAC-seq и Multiome наряду с количественной нейропатологией и секвенированием всего генома. Ядра были сопоставлены с расширенной референсной таксономией Инициативы BRAIN, содержащей 207 типов клеток, иерархическая псевдо-прогрессия обеспечила непрерывные, донорные уровни оценки патологии БА в каждой области и по всему мозгу, совместно моделируя A{beta} и pTau. Изменения в клетках были как высокоспецифичными, так и поразительно последовательными: лишь около 30% типов клеток изменились в относительной частоте, но те, кто изменился, изменились в согласованном направлении в различных областях. Конкретные подмножества ингибирующих интернейронов Sst, Lamp5, Vip, Sncg и Pvalb, а также миелинизирующих олигодендроцитов были потеряны скорее всего на самых ранних стадиях у донора с минимальной патологией, наряду с первоначальным появлением ассоциированных с БА микроглией; потеря типов возбуждающих нейронов L2/3 и некоторых глубоких слоев, резкий рост микроглии и появление реактивных астроцитов последовали у доноров на более поздних стадиях. Регионально специализированные популяции также оказались уязвимыми, включая ожидаемые аллокортекальные типы, а также, неожиданно, специализированные возбуждающие нейроны слоя 4 (L4 IT) первичной зрительной коры (V1C) и смешанные ингибирующие интернейроны Sst и Pvalb. Ключевые изменения воспроизводились в трех независимых когортах, охватывающих более 700 дополнительных доноров. Мы исследовали два взаимодополняющих уязвимых населения в механистических подробностях: регионально специализированные нейроны V1C L4 IT, которые были потеряны поздно, несмотря на то, что их широко считали устойчивыми, и пан-кортикальные интернейроны Sst, которые потерялись в первые стадии болезни. Применяя многогранный ИИ-рабочий процесс, который конструировал гипотезы, основанные на литературе из дифференциального экспрессии для нейронов L4 IT, были выделены гипервозбудимость, частично опосредованная высоким уровнем экспрессии NMDA-рецепторов, как сходный фенотип уязвимости. Уязвимые интернейроны Sst сходились на гипервозбудимости через частично различные пути и обогащались экспрессией генов, приоритизированных в GWAS для БА, связывая их уязвимость с генетической архитектурой БА. Эти данные, доступные на SEA-AD.org, предоставляют многофункциональный региональный каркас для сообщества, чтобы исследовать молекулярные и клеточные изменения прогрессирования БА.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Инфралимбическая кора (ИЛ) описана как как способствующая, так и завершающая поведенческому поиску вознаграждения, однако обе функции, похоже, являются взаимоисключающими. Мы разрешаем это противоречие, предлагая дуальную ансамблевую модель: одну для предсказания действия-результата и другую для коррекции предсказания. С использованием долговременной минископической визуализации у крыс мы показываем, что в ходе обучения ансамбль предсказателей действия-результата усиливает свою активность, подавляя большинство нейронной популяции ИЛ. По мере стабилизации ситуации энтропия уменьшается, что отражает уточненную предсказательную модель. Во время угасания ансамбль коррекции предсказаний активируется в ответ на отсутствие вознаграждения. Компьютерное моделирование, основанное на этих двух ансамблях, успешно воспроизвело наши экспериментальные результаты. Эта структура объединяет конфликтующие модели, где манипуляции с ИЛ могут либо ускорять, либо полностью прекращать угасание, демонстрируя, что активность ИЛ динамически кодирует предсказательную точность. Наши результаты указывают на то, что ИЛ функционирует как предсказатель действия-результата, элегантно направляющий поведенческую гибкость.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Вирусная репликация демонстрирует значительную гетерогенность среди отдельных клеток. Хотя временные каскады экспрессии генов, как полагают, способствуют такой гетерогенности у ДНК-вирусов, остается неизвестным, регулируется ли их темп и как вариабельность между клетками влияет на результаты инфекции на уровне популяции. В данном исследовании мы разработали платформу для высокопроизводимого мониторинга живых клеток, чтобы отслеживать динамику экспрессии генов HSV-1 в отдельных клетках, и в сочетании с секвенированием РНК на уровне клетки определили кальмодулин (CaM) как регулятор темпа экспрессии генов HSV-1 в хозяине. CaM ускоряет переход от немедленного раннего к раннему и позднему фазам на уровне одной клетки, ускоряя их начало. Увеличивая долю клеток, производящих вирус, без изменения объема выброса, CaM изменяет распределение результатов инфекции, таким образом способствуя вирусной репликации на уровне популяции. Фармакологическая ингибация CaM защищает мышей от летальной инфекции, превышая эффективность ацикловира. Эти результаты подтверждают, что временной контроль, опосредуемый CaM, является ключевым фактором, определяющим вирусный выход на уровне популяции и регулирующим гетерогенность инфекции.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

По сравнению с традиционными грубыми объемными показателями, модели, основанные на поверхности, обеспечивают большую пространственную точность для понимания изменений в мозге, связанных с развитием, неврологическими и психиатрическими расстройствах. Глобальные инициативы по исследованию мозга объединяют данные со всего мира, чтобы обнаружить и улучшить маркеры мозга, связанные с болезнями. Здесь мы представляем инструментарий для анализа 3D-геометрии мозга, направленный на решение ключевых задач, стоящих перед крупномасштабными исследованиями нейровизуализации. Наша структура включает масштабируемые методы для интеграции многосайтовых данных, коррекции специфичных для сайта искажений, ускоренного статистического моделирования, интерпретируемого машинного обучения и интерактивной визуализации результатов. Инструментарий был протестирован на данных из 21 независимой выборки, участвующей в Рабочей группе по биполярному расстройству ENIGMA (N = 3,373). По сравнению с традиционными объемными характеристиками мы показываем, как меры формы подкорковых структур могут быть объединены по сайтам исследования для выявления пространственно сложных различий между диагностическими группами и их связью с общими методами лечения. Статистическое моделирование было ускорено с использованием алгоритма быстрого и эффективного смешанного эффекта (FEMA) и достигнуто сокращение времени вычисления в 16 раз по сравнению с традиционными подходами. Модели машинного обучения показали, что характеристики формы могут обеспечить большую предсказательную эффективность по сравнению с традиционными объемными данными как для задач диагностики, так и для прогнозирования лечения, при этом интерпретируемые карты весов предоставляют информацию о локальных признаках, определяющих эффективность модели.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Классические нейробиологические модели человеческой речи и языка подчеркивали доминирующую роль височной доли в восприятии речи, тогда как премоторные области, включая вентральную премоторную кору (PMv), находятся на уровне артикуляционной обработки. Однако нарастающие доказательства из нейровизуализации, клинических и вычислительных исследований предполагают, что премоторная кора может играть более значимую роль в обработке речи, чем артикуляция. Точная степень и функциональная организация этих связей, связанных с речью, остаются неясными. В этом исследовании мы объединили естественное восприятие речи с вычислительными модельными методами для характеристики организации речевых представлений в PMv. Мы функционально локализовали кортикальную область, которая охватывает ранее описанные премоторные речевые области, которую мы называем премоторной языковой областью (PML). Используя акустические, фонемные, семантические и глубокие нейронные представления речи, мы выяснили, что PML содержит представления, охватывающие всю иерархию обработки речи, от низкоуровневых акустических признаков до высокоуровневой семантической информации. Эти представления располагаются вдоль гладкого задне-переднего градиента, с все более абстрактными речевыми представлениями, возникающими по мере продвижения к передней части PML. Более того, этот организационный градиент соответствует канонической иерархии обработки речи в височных слуховых областях. Эти результаты ставят под сомнение традиционное представление о премоторной коре как о в первую очередь акустико-артикуляционной единице и вместо этого идентифицируют PML как иерархически организованную область обработки речи, которая сопоставима с височной слуховой корой. Это предоставляет новую основу для понимания роли премоторной коры в восприятии речи.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Мета-анализ обобщает эффекты интервенций на биомаркеры старения.

С учетом старения глобального населения саркопения и остеопороз стали критически важными проблемами общественного здравоохранения. Мышцы и кости анатомически и функционально тесно взаимосвязаны, но биологические механизмы, связывающие саркопению и остеопороз, до сих пор не были полностью раскрыты. В данном исследовании систематически изучалась двусторонняя связь и общие механизмы между саркопенией и остеопорозом с помощью многоомической аналитики, интегрирующей геномные, протеомные и метаболомные данные из Британского биобанка. Наши результаты показали, что эти два состояния могут являться взаимными факторами риска. Более высокий индекс сухой массы тела (отношение рисков [HR] = 0.830, 95% доверительный интервал [CI]: 0.788-0.874), большая сила захвата рукой (HR = 0.544, 95% CI: 0.531-0.558) и более быстрый обычный темп ходьбы (HR = 0.735, 95% CI: 0.723-0.746) были значительно связаны с более низкой заболеваемостью остеопорозом, при этом несколько плазменных белков и метаболитов были идентифицированы как медиаторы в этих ассоциациях. В то же время более высокая минерализация костей левой пятки (HR = 0.613, 95% CI: 0.394-0.946) и правой пятки (HR = 0.591, 95% CI: 0.380-0.912) была связана с уменьшением риска саркопении. Также мы наблюдали положительную генетическую корреляцию (r = 0.25, p = 1.6 × 10), между саркопенией и остеопорозом, а также значительное совпадение в генах, связанных с риском, и циркулирующих биомаркерах между двумя состояниями с согласованными направлениями эффектов. Кроме того, изменяемые факторы, такие как курение, продолжительность сна и физическая активность, продемонстрировали схожие паттерны эффектов между саркопенией и остеопорозом, с более чем 30% перекрытием в медиаторах белков и метаболитах. Эти открытия подчеркивают общие патофизиологические пути, которые могут лежать в основе обоих состояний, и ожидается, что они способствуют пониманию взаимозависимости мышц и костей.

Астроглии, долгое время считавшиеся поддерживающими клетками центральной нервной системы (ЦНС), играют критически важную роль во врожденном иммунитете. В этом обзоре исследуются иммунные сигнальные пути в астроглиях, включая распознавание паттернов с помощью Toll-подобных рецепторов, сенсоров нуклеиновых кислот и инфламмасом. Эти пути позволяют обнаруживать сигналы опасности и инициировать защитные реакции и эндогенные функции врожденного иммунитета. Сигнальные пути на выходе, включая интерфероновый путь, путь NF-κB и STAT3, участвуют в реактивности астроглий и способствуют секреции цитокинов, противовирусным ответам, фагоцитозу и многим другим иммунным функциям. Хотя эти реакции жизненно важны для здоровья ЦНС, их дисрегуляция может способствовать хроническому воспалению и нейродегенерации при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз. Кроме того, астроглии демонстрируют региональную гетерогенность в своих иммунных реакциях, что может влиять на течение заболеваний. Мы выделяем нерешенные вопросы, касающиеся иммунных функций астроглий, их взаимодействия с профессиональными иммунными клетками и их двойных защитных и патологических ролей.

Прямые повреждения от жары считались второстепенной причиной смертности деревьев и снижения продуктивности в лесах, вызванного изменениями климата, по сравнению с влиянием изменений климата на водные отношения деревьев. Однако накапливаются данные из умеренных и тропических лесов, что прямые повреждения от жары в фотосистеме II (ФС II), не зависящие от водных отношений, также являются реальным сценарием в условиях изменения климата. Мы проанализировали тепловую устойчивость ФС II у Ларикса сибирского, который представляет собой доминирующий вид бореальных деревьев в Сибири и северной Центральной Азии в холодной среде с отрицательными или близкими к нулю средними годовыми температурами, но тем не менее с теплыми летами. Мы использовали тепловизионную съемку, чтобы соотнести температурные пороги, найденные в лаборатории, с температурами крон в лесах на северных склонах гор, которые являются основным местом обитания Л. сибирского. Л. сибирский показал небольшое снижение максимального квантового выхода ФС II (Fv/Fm) при 35 °C и 40 °C после 4 часов, но сильные снижения при ≥45 °C и незначительное увеличение Fv/Fm в конце лета, что можно интерпретировать как акклимацию к теплу. Температуры крон в исследуемый год не достигли порогов для серьезного повреждения от жары ФС II. Однако Л. сибирский был более чувствителен к теплу, чем умеренные хвойные деревья. Это первое совместное исследование тепловой устойчивости и температур крон бореальных лесов указывает на возможность низкой тепловой устойчивости бореальных древесных видов, но такой вывод требует исследования большего числа видов деревьев.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Несмотря на важность убиквитинирования в клеточной сигнализации и судьбе белков, его обнаружение в протеомных экспериментах представляет собой множество проблем для исследователей. В частности, современные методы, часто основанные на антителах, специфичных к модификациям аминокислот на основе лизина, могут не обнаружить неканонические участки убиквитинирования в экспериментах. Мы задумали стратегию, использующую сортазу, бактериальный фермент-транспептидазу, для селективного модифицирования участков убиквитинирования с помощью биотинового тега для обогащения и дальнейших протеомных экспериментов. В данной работе мы демонстрируем нашу возможность селективно модифицировать N-концевые диглициновые остатки в переваренных белках с помощью пептида, модифицированного биотином, что позволяет далее обогащать ранее убиквитинированные белки. Мы показываем этот принцип на нескольких рекомбинантных белках, выявляя участок аутоубиквитинирования в E2-конъюгировании фермента Ubc13. Мы демонстрируем, что элюция обогащенных пептидов может быть достигнута с использованием обычных гуанидиниевых элюций или за счет обратимости сортазы. Наконец, мы включаем бифункциональный пептид, который легко разрушается при действии трипсина, чтобы лучше оптимизировать эту стратегию для последующих протеомных подходов. Мы предполагаем, что этот подход предоставит доступную стратегию для обнаружения убиквитинированных белков в протеомных экспериментах, с целью помочь исследователям лучше обнаруживать неканоническое убиквитинирование белков.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амитрофическую латеральную склероз и другие, представляют собой группу неврологических расстройств, характеризующихся прогрессирующей потерей нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) и ухудшением функции ЦНС. Множество доказательств подчеркивают активацию клеток врожденного иммунитета в ЦНС, а именно микроглии и астроцитов, как характерные патологические признаки нейродегенерации и основные двигатели прогрессирования заболевания. Достижения в области генетических, нейропатологических и экспериментальных исследований также подчеркивают потенциальную роль адаптивной иммунной системы в патогенезе заболевания. Здесь мы подводим итоги современным представлениям о том, как адаптивный иммунитет может воздействовать на прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, а также выделяем параллели между разными заболеваниями и потенциально общие механизмы. Мы также рассматриваем клеточные события, приводящие к рекрутированию периферических иммунных клеток в ЦНС, а также кандидатные антигены, вызывающие адаптивную иммунную реакцию. Наконец, мы обсуждаем потенциальные терапевтические стратегии лечения нейродегенеративных заболеваний через манипуляцию адаптивными иммунными клетками.

Введение. Старение характеризуется широкомасштабными изменениями коры, однако молекулярные основы и механизмы на уровне сети, лежащие в основе этой изменчивости, остаются недостаточно понятными. Методы. Мы проанализировали структурные данные МРТ у 952 взрослых людей в возрасте от 18 до 94 лет, используя морфометрические сети схожести, подтипы и стадии, а также кортикальную транскриптомику. Внутреннюю связанность в сетях коры изучали в трех основных корковых сетях и сравнивали с кортикальными паттернами экспрессии генов, связанных с долголетием. Результаты. На основе различных паттернов морфометрической схожести внутри сети и их ассоциаций с генами долголетия, выделились два устойчивых подтипа, связанных со старением. Нормативный подтип старения (метаболически-иммунный) показал профили связанности, соответствующие типичному возрастному снижению, и обогатился генами, участвующими в метаболизме, инсулиновом сигнальном пути и регуляции иммунных процессов. Компенсаторный подтип (стресс-ремонт) демонстрировал более сохраненную связанность внутри сети и был ассоциирован с генами, связанными с ответом на стресс, ремонтом ДНК и протеостазом. Несмотря на наложение двух подтипов в путях окислительного стресса и нейродегенерации, они имели разные молекулярные сигнатуры, связанные с различными траекториями коркового старения. Заключение. Объединяя морфометрию на основе сети с транскриптомикой, мы устанавливаем подход к моделированию, который различает нормативное снижение и компенсаторную адаптацию в корковом старении и предоставляет биологически значимые маркеры старения мозга.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Идиопатический легочный фиброз — это прогрессирующее и фатальное заболевание легких, характеризующееся необратимым рубцеванием ткани, структурными нарушениями и снижением функции дыхания. Хотя в настоящее время одобрены противофибротические терапии, которые могут замедлить прогрессирование заболевания, они не могут остановить или обратить рубцевание, что подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов болезни. Все больше доказательств указывает на то, что клеточный сенесценс является центральным биологическим процессом, связывающим старение, уязвимость эпителиальных клеток, митохондриальную дисфункцию и аномальное восстановление ткани при легочном фиброзе. Сенесцентные эпителиальные и мезенхимальные клетки остаются метаболически активными и выделяют широкий спектр секретируемых факторов, которые способствуют активации фибробластов, постоянству сократительных клеток и чрезмерной депозиции матрикса. Недавние достижения в использовании одноячеечных и трехмерных культурах дополнительно показывают накопление переходных состояний эпителиальных клеток, которые не завершают нормальную дифференциацию и вместо этого продолжают фиброзное ремоделирование. Эти выводы предполагают, что сенесценс представляет собой не просто следствие повреждения ткани, а самоподдерживающий механизм прогрессирования заболевания. Этот обзор объединяет современные механистические представления о том, как клеточный сенесценс координирует повреждение эпителия, дисфункцию иммунной системы иBiomechanical feedback для стимуляции легочного фиброза. Мы также обсуждаем новые терапевтические стратегии, направленные на сенесцентные клетки или их сигнальные пути, подчеркивая их потенциал дополнить существующие противофибротические лечения и обеспечить более эффективную модификацию заболевания.

Дефицит митохондриальной углеродной анхидразы VA (CA-VA) — редкое наследственное метаболическое расстройство, вызванное биаллельными вариантами гена. Он проявляется гипераммониемией, молочной кислотой и кетонурией, с гипогликемией или без неё. В данном исследовании мы представляем долгосрочное наблюдение за первыми двумя сообщенными случаями дефицита CA-VA: 16-летней женщиной (случай 1) и её 14-летним братом (случай 2), оба из которых проявили себя с неонатальной гипераммониемической энцефалопатией, гипогликемией, повышенным уровнем лактата, кетонурией и компенсированной метаболической ацидозом. Диагноз был установлен в обоих случаях с помощью исследования TIDEX, которое выявило гомозиготный патогенный вариант в гене (c.697T>C, (p.Ser233Pro)). Клиническое течение индексной пациентки показало три дополнительных эпизода метаболической декомпенсации (MDE), вызванных сопутствующими заболеваниями, последний из которых произошёл в 8 лет, что подчеркивает необычное время возникновения её MDE по сравнению с ранее сообщёнными случаями. Случай 2 остался метаболически стабильным без дополнительных MDE. Эти эпизоды успешно лечились парентеральной глюкозой, одной дозой энтеральной карглумической кислоты и время от времени парентеральными липидами. Управление сопутствующим заболеванием включало формулу для

Введение. Ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) связано с нарушением сердечной функции и повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Текущие определения ремоделирования используют широкие категории, основанные на гипертрофии и средней толщине стенки. Кардиологическая магнитно-резонансная томография (КМРТ) обеспечивает детальную характеристику региональных свойств миокарда, что может улучшить стратификацию риска ССЗ с учетом половых различий. Цели. Мы поставили свою задачу выявить детальные паттерны ремоделирования ЛЖ, их связь с риском ССЗ и клинические предикторы. Методы. Данные о толщине стенок ЛЖ были получены с помощью КМРТ в трех независимых популяционных когорт (SHIP-TREND-0, n=931; SHIP-START-2, n=490; KORA-FF4, n=368). Половые различия в паттернах ремоделирования были определены с использованием кластерного анализа k-средних и связаны с установленными шкалами риска ССЗ, заболеваемостью и общей смертностью. Для выбора релевантных клинических предикторов паттернов ремоделирования использовалась многопараметрическая регрессия с регуляризацией LASSO. Результаты. В выборку вошли 991 мужчина (средний возраст 52,9 года, распространенность ССЗ 7,8%) и 798 женщин (52,5 года, 2%). Были обнаружены четыре кластера ремоделирования для мужчин и женщин соответственно. Для подмножества этих кластеров были найдены значимые связи с увеличенным риском ССЗ, например, у женщин кластер высокого риска был ассоциирован с увеличением на 10,6 (95% доверительный интервал: 8,9, 12,3) процента в 10-летней шкале риска Фрамингема. Связи были независимы от артериального давления и массы миокарда. Только у женщин связи также были независимы от средней толщины стенки и концентричности ЛЖ. Выбор переменных выявил отличительные клинические предикторы паттернов ремоделирования. Заключение. Особенно у женщин, региональные паттерны толщины стенок ЛЖ выявляют неблагоприятное ремоделирование сердца и могут улучшить стратификацию риска ССЗ сверх существующих стратегий. Автоматизированная реализация во время получения изображений и интеграция с моделями на основе формы могут способствовать клиническому применению.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Городские зеленые зоны все чаще рассматриваются как важные refuge для биологического разнообразия, однако их экологическая ценность сильно зависит от дизайна и управления. В данном исследовании мы изучаем, как мелкие структурные и микроусловия среды формируют ассамблеи муравьев в городах, используя муравьев в качестве индикаторов более широких реакций членистоногих на урбанизацию. Сообщества муравьев были отобраны в двенадцати городских зеленых пространствах в Кордове (южная Испания) на протяжении десяти лет (2004-2013) с использованием ловушек для муравьев, наряду с детализированным характером структуры растительности и микроhabitats почвенного слоя. В результате было зарегистрировано 38 видов и 25,578 особей. Микроусловия объяснили 58% вариации в встречаемости видов. Различия в сообществах среди микроhabitats в основном были обусловлены вложенностью, при этом плотный травяной покров действовал как основная среда обитания, а компоненты, связанные с краем, вносили непропорционально большой вклад в бета-разнообразие. Изобилие деревьев показало унимодальную зависимость от богатства видов, с максимальным разнообразием при промежуточной плотности, тогда как покрытие кустарниками и газоном имело слабые или непостоянные эффекты. Мелкие элементы, такие как опавшие листья, камни, древесные остатки и небольшие участки голой земли сильно влияли на встречаемость видов, предоставляя термические укрытия, субстраты для гнездования и возможности для кормежки. Инвазивный аргентинский муравей (Linepithema humile) проявлял сильное, но пространственно ограниченное доминирование и негативные эффекты, специфичные для видов, на местные муравьи, подчеркивая роль контекста среды обитания в смягчении последствий инвазий. Наши результаты демонстрируют, что городское биологическое разнообразие максимизируется за счет повышения мелкомасштабной гетерогенности среды обитания, а не простого увеличения зеленого покрова. Мы подчеркиваем практические принципы проектирования городской зеленой инфраструктуры, которые ориентированы на структурное разнообразие и сложность почвенного слоя для поддержки устойчивых сообществ членистоногих.

Предварительная публикация без научного рецензирования.

Охраняемые территории не могут остановить утрату биоразнообразия в изоляции; интеграция их с окружающими территориями, подверженными человеческому воздействию, имеет решающее значение. Однако эта интеграция осложняется значительной гетерогенностью ландшафта на их границах, что затрудняет понимание трансграничных изменений в предоставлении экосистемных услуг. Мы представляем новую структуру для характеристики этих динамических процессов путем анализа градиентов экосистемных услуг вдоль границ охраняемых территорий. Для 16 охраняемых территорий во французских Альпах мы оценили 12 экосистемных услуг, используя сочетание устоявшихся биофизических моделей и новых моделей на основе связности для подвижных видов. Эти данные были сгруппированы в три области, ориентированные на заинтересованные стороны, отражающие соответственно сельские, культурные и городские приоритеты управления. Автоматизированный полиномиальный регрессионный анализ классифицировал границы на пять типов градиентов. Наиболее распространенными были Убывающие Градиенты, представляющие собой снижение экосистемных услуг за пределами охраняемой территории, и Возрастающие Градиенты, имеющие противоположный паттерн. Наш анализ показывает, что эти закономерности обусловлены специфическими конфигурациями ландшафта, выявляя частые компромиссы между тремя приоритетами управления, когда, например, ландшафты, поддерживающие сельские приоритеты, часто ухудшают культурные и городские. Мы также выделяем ключевые возможности для синергии, определяя области, где экосистемные услуги для всех трех приоритетных областей увеличиваются одновременно за пределами охраняемой территории. Эта пространственно явная типология предоставляет мощный диагностический инструмент для проектирования целевых интервенций, таких как приоритизация восстановления местообитаний там, где экосистемные услуги снижаются, или управление сельскохозяйственными ландшафтами для смягчения конфликтов между приоритетами управления, поддерживая более эффективную интеграцию охраняемых территорий в более широкий ландшафт.

Предварительная публикация без научного рецензирования.