Двусторонняя связь и общие механизмы между саркопенией и остеопорозом: наблюдательное исследование, интегрирующее геномные, протеомные и метаболомные данные.

С использованием модели Гомпертца-Маккема мы описываем связи между возрастом и вероятностью смертности у мужчин с дефицитом тестостерона (ДТ) в зрелом возрасте, стратифицированные по лечению тестостероном ундецаноатом (ТУ) и состоянию с диабетом 2 типа (ДТ2). Мы проанализировали регистр 737 мужчин (353 и 384 мужчины на/без ТУ соответственно) с ДТ в зрелом возрасте с почти 9-летним наблюдением. Мы сравнили ассоциации между возрастом и смертностью, используя непараметрические и логистические регрессионные модели (оценивающие индивидуальную вероятность смертности) у мужчин, стратифицированных по лечению ТУ и ДТ2. Смертность была ниже (<0.001) у мужчин на ТУ по сравнению с мужчинами, не выбравшими ТУ. У мужчин на ТУ возраст был связан со смертностью (отношение шансов (OR): 1.26, 95% доверительный интервал (CI): 1.13-1.40) в нелинейном паттерне, ожидаемом в модели Гомпертца-Маккема. Однако возраст не был связан со смертностью у мужчин, не прошедших лечение ТУ (OR: 1.03, 95% CI: 0.98-1.08). Статус по ДТ2 не оказывал влияния на эти ассоциации. Связь между возрастом и смертностью варьировала между мужчинами на ТУ и теми, кто отказался от лечения. У мужчин, не получавших лечение, проявления метаболического синдрома ухудшались, что, возможно, минимизировало взаимосвязь между возрастом и смертностью. У мужчин на ТУ эти метаболические факторы риска улучшались, возможно, восстанавливая связь между возрастом и смертностью.

Идиопатический легочный фиброз — это прогрессирующее и фатальное заболевание легких, характеризующееся необратимым рубцеванием ткани, структурными нарушениями и снижением функции дыхания. Хотя в настоящее время одобрены противофибротические терапии, которые могут замедлить прогрессирование заболевания, они не могут остановить или обратить рубцевание, что подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов болезни. Все больше доказательств указывает на то, что клеточный сенесценс является центральным биологическим процессом, связывающим старение, уязвимость эпителиальных клеток, митохондриальную дисфункцию и аномальное восстановление ткани при легочном фиброзе. Сенесцентные эпителиальные и мезенхимальные клетки остаются метаболически активными и выделяют широкий спектр секретируемых факторов, которые способствуют активации фибробластов, постоянству сократительных клеток и чрезмерной депозиции матрикса. Недавние достижения в использовании одноячеечных и трехмерных культурах дополнительно показывают накопление переходных состояний эпителиальных клеток, которые не завершают нормальную дифференциацию и вместо этого продолжают фиброзное ремоделирование. Эти выводы предполагают, что сенесценс представляет собой не просто следствие повреждения ткани, а самоподдерживающий механизм прогрессирования заболевания. Этот обзор объединяет современные механистические представления о том, как клеточный сенесценс координирует повреждение эпителия, дисфункцию иммунной системы иBiomechanical feedback для стимуляции легочного фиброза. Мы также обсуждаем новые терапевтические стратегии, направленные на сенесцентные клетки или их сигнальные пути, подчеркивая их потенциал дополнить существующие противофибротические лечения и обеспечить более эффективную модификацию заболевания.

[Данная статья исправляет статью DOI: 10.2196/82815.]

ВВЕДЕНИЕ. Невротизм является установленным фактором риска болезни Альцгеймера (БА), однако молекулярные механизмы, связывающие эту черту личности с нейродегенерацией, до сих пор слабо изучены. МЕТОДЫ. Мы использовали данные секвенирования РНК на уровне отдельных ядер из лонгитюдных когортных исследований когнитивного старения (n = 655), чтобы изучить механизмы, опосредующие связь между невротизмом и БА. РЕЗУЛЬТАТЫ. Мы идентифицировали два гена, ассоциированных с невротизмом, оба из которых сниженны в возбуждающих нейронах: ADRA1B и LY6E-DT. Кроме того, мы обнаружили, что невротизм ассоциируется с обогащением специфической подс-popуляции возбуждающих нейронов: Exc.12. Дополнительный анализ показал, что Exc.12 частично опосредует отношение между невротизмом и БА, составляя 12,2% от общего эффекта. ДИСКУССИЯ. Дисрегуляция возбуждающих нейронов может представлять собой ключевое клеточное изменение, связывающее невротизм с БА.

Наше социальное окружение сильным образом влияет на поведение, такое как употребление наркотиков и стремление к сенсациям. В то время как основное внимание в исследованиях уделяется групповому давлению и конформизму, роль социальной настройки — склонности соответственно настроиться на свое социальное окружение ради социальной награды без явного давления — была в значительной степени упущена. Это исследование оценивало английскую версию вопросника социальной настройки (SAQ) и исследовало его связь с возрастом, употреблением алкоголя и каннабиса, импульсивностью и стремлением к сенсациям (N = 447; 54,5% женщин). Подтверждающий факторный анализ показал приемлемое и хорошее соответствие первоначально предложенной двухфакторной модели, в то время как однофакторная модель продемонстрировала значительно худшее соответствие. Внутренняя согласованность была хорошей для всей шкалы (α = 0.82) и приемлемой для подсекции когниции (α = 0.75) и подсекции поведения (α = 0.78). SAQ также показал сходные оценки по шкале и подсекциям, а также измерительную инвариантность по полу. Более высокая социальная настройка наблюдалась у молодых людей. Оценки SAQ, особенно по подсекции поведения, были положительно связаны с употреблением алкоголя и каннабиса, а также с импульсивностью. Возраст изменял эти ассоциации: среди молодых людей более высокая социальная настройка была связана с большим употреблением алкоголя и стремлением к сенсациям, в то время как эти ассоциации изменялись с возрастом. Эти результаты предполагают, что социальная настройка может выступать как рискованным, так и защитным фактором для рискованного поведения, в зависимости от стадии развития. Английский SAQ продемонстрировал надежные психометрические свойства по обеим подсекциям — Когниция и Поведение — и оказался подходящим для использования в качестве единой составной шкалы, что подтверждает его гибкость как надежного инструмента для измерения социальной настройки.

Все более растущее количество исследований предполагает связь между активацией иммунной системы и развитием болезни Паркинсона (БП). Предыдущие работы показали, что повторные гастроинтестинальные инфекции с Citrobacter rodentium могут вызывать моторные нарушения, подобные БП, у мышей с нокаутом Pink1 (KO), а также инфильтрацию имунных клеток в мозг. Для лучшего понимания механизмов, лежащих в основе иммунно-опосредованной атаки на мозг в этой модели, мы проверили, достаточно ли легких инфекций для увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и запуска мозгового воспаления. Мышей Pink1 диких типов (WT) и KO инфицировали C. rodentium, а магнитно-резонансная томография с усилением гадолинием (МРТ) была проведена на 13 и 26 день после инфекции для оценки целостности ГЭБ. Количественный анализ МРТ показал повышение проницаемости ГЭБ на 26 день как у WT, так и у KO мышей, особенно в стриатуме, зубчатой извилине, соматосенсорной коре и таламусе. Примечательно, что эта проницаемость не была связана с изменениями в экспрессии белков плотных контактов или маркеров дофаминовой системы в стриатуме в любой момент времени. Однако на 26 день после инфекции была отмечена постоянная активация микроглии, а также повышение уровней воспалительных медиаторов, таких как еотаксин, IFN-γ, CXCL9, IL-17 и MIP-2 в стриатуме. Кроме того, уровни IL-17 и CXCL1 в сыворотке были повышены у инфицированных мышей Pink1 KO. Цитометрия потока показала инфильтрацию нейтрофилов в мозг на 26 день после инфекции. Наконец, анализ транскриптома с использованием bulk RNA-seq показал, что генетические наборы, связанные с синаптической функцией, были особенно подвержены влиянию инфекции, и что гены, связанные с воспалением, были регуляторно повышены инфекцией у мышей Pink1 KO. Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что даже легкие гастроинтестинальные инфекции могут увеличить проницаемость ГЭБ, нарушить гомеостаз мозга и способствовать хроническому нейровоспалению. У генетически восприимчивых индивидов, таких как лица с дефицитом Pink1, это может представлять собой первый удар, который способствует последующей индукции патологии БП в процессе старения.