Клеточный сенесценс: новые терапевтические цели для патогенных механизмов идиопатического легочного фиброза и стратегии лечения.

Болезнь Альцгеймера (БА) определяется и стадийно классифицируется на основе стереотипного, прогрессирующего накопления амилоид-бета (A{beta}) бляшек и гиперфосфорилированных тау (pTau) нейрофибриллярных клубков в различных областях мозга. Эти области существенно различаются по своей архитектуре и функциям, но в значительной степени сохраняют клеточный состав, с некоторой региональной спецификацией. Поскольку патология накапливается, определенные нейроны теряются, а не нейронные клетки переходят в состояния, ассоциированные с болезнью, но остается неясным, являются ли типы клеток, пораженные в одной области, такими же в других областях. Здесь мы расширили Атлас клеток мозга при болезни Альцгеймера в Сиэтле (SEA-AD) на десять неокортекальных и аллокортекальных областей, охватывающих кортикальную дугу канонического стадирования БА, профилируя приблизительно семь миллионов ядер от 84 доноров с помощью секвенирования РНК с одиночными ядрами, ATAC-seq и Multiome наряду с количественной нейропатологией и секвенированием всего генома. Ядра были сопоставлены с расширенной референсной таксономией Инициативы BRAIN, содержащей 207 типов клеток, иерархическая псевдо-прогрессия обеспечила непрерывные, донорные уровни оценки патологии БА в каждой области и по всему мозгу, совместно моделируя A{beta} и pTau. Изменения в клетках были как высокоспецифичными, так и поразительно последовательными: лишь около 30% типов клеток изменились в относительной частоте, но те, кто изменился, изменились в согласованном направлении в различных областях. Конкретные подмножества ингибирующих интернейронов Sst, Lamp5, Vip, Sncg и Pvalb, а также миелинизирующих олигодендроцитов были потеряны скорее всего на самых ранних стадиях у донора с минимальной патологией, наряду с первоначальным появлением ассоциированных с БА микроглией; потеря типов возбуждающих нейронов L2/3 и некоторых глубоких слоев, резкий рост микроглии и появление реактивных астроцитов последовали у доноров на более поздних стадиях. Регионально специализированные популяции также оказались уязвимыми, включая ожидаемые аллокортекальные типы, а также, неожиданно, специализированные возбуждающие нейроны слоя 4 (L4 IT) первичной зрительной коры (V1C) и смешанные ингибирующие интернейроны Sst и Pvalb. Ключевые изменения воспроизводились в трех независимых когортах, охватывающих более 700 дополнительных доноров. Мы исследовали два взаимодополняющих уязвимых населения в механистических подробностях: регионально специализированные нейроны V1C L4 IT, которые были потеряны поздно, несмотря на то, что их широко считали устойчивыми, и пан-кортикальные интернейроны Sst, которые потерялись в первые стадии болезни. Применяя многогранный ИИ-рабочий процесс, который конструировал гипотезы, основанные на литературе из дифференциального экспрессии для нейронов L4 IT, были выделены гипервозбудимость, частично опосредованная высоким уровнем экспрессии NMDA-рецепторов, как сходный фенотип уязвимости. Уязвимые интернейроны Sst сходились на гипервозбудимости через частично различные пути и обогащались экспрессией генов, приоритизированных в GWAS для БА, связывая их уязвимость с генетической архитектурой БА. Эти данные, доступные на SEA-AD.org, предоставляют многофункциональный региональный каркас для сообщества, чтобы исследовать молекулярные и клеточные изменения прогрессирования БА.

mNeonGreen (mNG) является одним из самых ярких и устойчивых к фотодеградации мономерных зеленых флуоресцентных белков и широко используется для метки белков. В данной работе мы представляем sdAb(mNG), антитело единственного домена (sdAb) с высокой аффинностью, которое позволяет проводить биохимический захват, визуализацию и манипуляцию белками, мечеными mNG. Кристаллическая структура с разрешением 1,26 Å выявляет обширную поверхность взаимодействия между mNG и sdAb(mNG), что объясняет его высокую аффинность (KD = 0,39 нМ) и надежное распознавание мишеней в различных экспериментальных условиях. Это позволяет одному sdAb поддерживать приложения, которые обычно требуют нескольких специализированных инструментов. Мы демонстрируем полезность sdAb(mNG) в нескольких примерах приложений, включая высокоспецифическую иммунотерапию, прямую иммунофлуоресценцию и суперразрешающую визуализацию. Важно, что sdAb(mNG) сохраняет высокую эффективность распознавания мишеней даже в клеточных условиях. Когда он экспрессируется как интрабоди в живых млекопитающих клетках, sdAb(mNG) позволяет релокализацию белков, меченых mNG, в определенные компартменты или визуализацию транспорта синаптических пузырьков в первичных нейронах. В зебровых рыбках слияние sdAb(mNG) с деградационным доменом F-box индукцирует клеточно-автономное истощение эндогенного фактора транскрипции, меченого mNG, и приводит к явному морфологическому фенотипу. Эти результаты подтверждают, что sdAb(mNG) является универсальным и надежным аффинным реагентом, который превращает mNG из пассивного флуоресцентного репортера в многофункциональный инструмент для визуализации, протеомики и программируемой манипуляции эндогенными и инженерными белками.

Механочувствительные каналы большого проводимости (MscL) являются жизненно важными защитными клапанами бактерий, предотвращающими осмотическую лизу путем высвобождения солей в ответ на напряжение мембраны. Несмотря на обширные функциональные исследования Escherichia coli MscL (EcMscL), его структура в высоком разрешении оставалась неизвестной. Используя крио-электронную микроскопию, мы представляем экспериментальную структуру EcMscL, восстановленного в нано-дисках с разрешением 3.1 Å. Структура демонстрирует пентамерную сборку с узкими гидрофобными воротами на цитозольной стороне и периплазматической полостью, что соответствует канонической конфигурации MscL. Отличия от ранее опубликованных кристаллических структур MscL от других организмов находятся в менее консервативной периплазматической петле. Мы наблюдаем ранее не описанную димерную ассоциацию пентамеров EcMscL, опосредованную остатками 61-63 в периплазматической петле. Этот димерный интерфейс расположен на периплазматической стороне и предоставляет структурную основу для образования кластеров более высокого порядка. Наблюдаемая компоновка позволяет получить жидкоподобную, мозаичную упаковку каналов с центровыми расстояниями 5.9-9 нм, что соответствует биофизическим и визуализационным данным. Эти находки предоставляют структурную основу для понимания организации кластеров EcMscL, которые модулируют его активность в ответ на клеточный стресс.

С учетом старения глобального населения саркопения и остеопороз стали критически важными проблемами общественного здравоохранения. Мышцы и кости анатомически и функционально тесно взаимосвязаны, но биологические механизмы, связывающие саркопению и остеопороз, до сих пор не были полностью раскрыты. В данном исследовании систематически изучалась двусторонняя связь и общие механизмы между саркопенией и остеопорозом с помощью многоомической аналитики, интегрирующей геномные, протеомные и метаболомные данные из Британского биобанка. Наши результаты показали, что эти два состояния могут являться взаимными факторами риска. Более высокий индекс сухой массы тела (отношение рисков [HR] = 0.830, 95% доверительный интервал [CI]: 0.788-0.874), большая сила захвата рукой (HR = 0.544, 95% CI: 0.531-0.558) и более быстрый обычный темп ходьбы (HR = 0.735, 95% CI: 0.723-0.746) были значительно связаны с более низкой заболеваемостью остеопорозом, при этом несколько плазменных белков и метаболитов были идентифицированы как медиаторы в этих ассоциациях. В то же время более высокая минерализация костей левой пятки (HR = 0.613, 95% CI: 0.394-0.946) и правой пятки (HR = 0.591, 95% CI: 0.380-0.912) была связана с уменьшением риска саркопении. Также мы наблюдали положительную генетическую корреляцию (r = 0.25, p = 1.6 × 10), между саркопенией и остеопорозом, а также значительное совпадение в генах, связанных с риском, и циркулирующих биомаркерах между двумя состояниями с согласованными направлениями эффектов. Кроме того, изменяемые факторы, такие как курение, продолжительность сна и физическая активность, продемонстрировали схожие паттерны эффектов между саркопенией и остеопорозом, с более чем 30% перекрытием в медиаторах белков и метаболитах. Эти открытия подчеркивают общие патофизиологические пути, которые могут лежать в основе обоих состояний, и ожидается, что они способствуют пониманию взаимозависимости мышц и костей.

Приобретенная резистентность к цисплатину ограничивает эффективность химиотерапии при прогрессирующем немалоклеточном раке легкого (НМРЛ). Выявление ключевых регуляторов резистентности имеет клиническое значение. Хотя TAK1 (киназа 1, активируемая трансформирующим ростовым фактором бета) была вовлечена в резистентность к лекарствам, ее роль в цисплатинорезистентной аденокарциноме легких остается неясной. Биоформатный анализ данных Gene Expression Omnibus (GEO) выявил TAK1 как ген, связанный с резистентностью. Экспрессия TAK1 была повышена в клинических образцах и клеточных линиях (A549R, PC9R), положительно коррелируя с увеличением белков, выводящих лекарства: P-гликопротеина (P-gp) и члена 2 подсемейства G AТФ-связывающих кассет (ABCG2). Ингибитор TAK1 (5Z)-7-оксоцеаенол (5Z7) взаимодействовал с цисплатином, подавляя пролиферацию и эпителиально-мезенхимальный переход, индуцируя апоптоз, вызывая арест на стадии G0/G1 и способствуя старению резистентных клеток. Генетическое ингибирование TAK1 показало аналогичные тенденции. Механистически 5Z7 ингибировал ось TAK1-IκB киназы (IKK), блокируя фосфорилирование ингибитора IκBα и транслокацию ядерного фактора каппа-B (NF-κB) p65 в ядро, в то время как он повышал уровень p53 и его дочерних эффекторов p21/p16 - эффекты, которые были обратимыми при активаторе NF-κB или ингибиторе p53. In vivo 5Z7 в сочетании с цисплатином подавлял рост резистентных опухолей без заметной токсичности для органов. Это исследование устанавливает TAK1 как ключевой узел в резистентности к цисплатину и показывает, что 5Z7 обращает резистентность, нацеливаясь на TAK1, чтобы координировать регуляцию сигнальных путей NF-κB/p53, что открывает основу для потенциальной клинической трансляции.

Глобальное старение населения и нехватка медицинских кадров увеличивают спрос на терапевтическую поддержку среди пожилых людей и детей. Роботы заботы, обобщающий термин для социально вспомогательных роботов, платформ-компаньонов и терапевтических гуманоидов с элементами социального взаимодействия, были предложены как воплощенные цифровые дополнения к здравоохранению. Однако предыдущие синтезы оставались специфичными для определенных популяций или платформ, не quantifying эффектов между популяциями и платформами. Этот обзор оценил агрегированные эффекты вмешательства роботов заботы по 7 предустановленным направлениям, исследовал модераторы по платформе робота, целевой популяции и длительности вмешательства, а также оценил степень надежности доказательств. В соответствии с руководством PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 2020, мы искали в 5 базах данных (PubMed, включая MEDLINE, Embase, Cochrane CENTRAL, CINAHL, APA PsycINFO) и 2 реестрах испытаний (ClinicalTrials.gov; Всемирная организация здравоохранения Международная платформа регистрации клинических испытаний) до 29 апреля 2026 года без языковых ограничений. Допустимые исследования включали рандомизированные контролируемые испытания, сравнивающие воплощенных роботов заботы со стандартным уходом, активными контрольными группами или группами ожидания. Мета-анализ с случайными эффектами использовал коррекцию Хеджетса g с коррекцией Хартунга-Кнаппа-Сидика-Йонкмана; для направлений с k≥4 мы представили 95% доверительные интервалы и прогнозные интервалы (PI). Оценка риска смещения использовала инструмент Cochrane Risk of Bias 2; степень надежности использовала структурированный подход GRADE (Градация рекомендаций). Всего 34 рандомизированных контролируемых исследования (n=2476; 17 стран; 2015-2024) соответствовали критериям включения; 20 из них внесли вклад хотя бы в 1 мета-анализ, а 14 были включены в нарративный синтез. По данным анализа Хартунга-Кнаппа-Сидика-Йонкмана только неврологические симптомы достигли значимости: Hedges g=0.44 (95% CI 0.03-0.84; 95% PI -0.42 до 1.30; k=6; P=.04). Остальные 6 направлений были благоприятными, но незначительными: качество жизни Hedges g=0.15 (95% CI -0.41 до 0.71; 95% PI -0.86 до 1.16; k=5); депрессия Hedges g=0.20 (95% CI -0.08 до 0.49; 95% PI -0.36 до 0.76; k=7); агитация Hedges g=0.32 (95% CI -0.07 до 0.71; 95% PI -0.26 до 0.89; k=4); стресс и боль Hedges g=0.53 (95% CI -0.48 до 1.53; 95% PI -1.57 до 2.62; k=6); социальные коммуникативные навыки Hedges g=0.45 (95% CI -0.52 до 1.42; 95% PI -1.66 до 2.56; k=5); и когнитивная функция Hedges g=0.18 (95% CI -0.62 до 0.98; 95% PI -1.11 до 1.47; k=4). Все 7 PI охватывали нулевое значение, что указывает на отсутствие уверенного эффекта в новых условиях. Результат по неврологическим симптомам был неустойчивым: значимость потерялась в 5 из 6 итераций