Клеточный сенесценс: новые терапевтические цели для патогенных механизмов идиопатического легочного фиброза и стратегии лечения.

С учетом старения глобального населения саркопения и остеопороз стали критически важными проблемами общественного здравоохранения. Мышцы и кости анатомически и функционально тесно взаимосвязаны, но биологические механизмы, связывающие саркопению и остеопороз, до сих пор не были полностью раскрыты. В данном исследовании систематически изучалась двусторонняя связь и общие механизмы между саркопенией и остеопорозом с помощью многоомической аналитики, интегрирующей геномные, протеомные и метаболомные данные из Британского биобанка. Наши результаты показали, что эти два состояния могут являться взаимными факторами риска. Более высокий индекс сухой массы тела (отношение рисков [HR] = 0.830, 95% доверительный интервал [CI]: 0.788-0.874), большая сила захвата рукой (HR = 0.544, 95% CI: 0.531-0.558) и более быстрый обычный темп ходьбы (HR = 0.735, 95% CI: 0.723-0.746) были значительно связаны с более низкой заболеваемостью остеопорозом, при этом несколько плазменных белков и метаболитов были идентифицированы как медиаторы в этих ассоциациях. В то же время более высокая минерализация костей левой пятки (HR = 0.613, 95% CI: 0.394-0.946) и правой пятки (HR = 0.591, 95% CI: 0.380-0.912) была связана с уменьшением риска саркопении. Также мы наблюдали положительную генетическую корреляцию (r = 0.25, p = 1.6 × 10), между саркопенией и остеопорозом, а также значительное совпадение в генах, связанных с риском, и циркулирующих биомаркерах между двумя состояниями с согласованными направлениями эффектов. Кроме того, изменяемые факторы, такие как курение, продолжительность сна и физическая активность, продемонстрировали схожие паттерны эффектов между саркопенией и остеопорозом, с более чем 30% перекрытием в медиаторах белков и метаболитах. Эти открытия подчеркивают общие патофизиологические пути, которые могут лежать в основе обоих состояний, и ожидается, что они способствуют пониманию взаимозависимости мышц и костей.

Приобретенная резистентность к цисплатину ограничивает эффективность химиотерапии при прогрессирующем немалоклеточном раке легкого (НМРЛ). Выявление ключевых регуляторов резистентности имеет клиническое значение. Хотя TAK1 (киназа 1, активируемая трансформирующим ростовым фактором бета) была вовлечена в резистентность к лекарствам, ее роль в цисплатинорезистентной аденокарциноме легких остается неясной. Биоформатный анализ данных Gene Expression Omnibus (GEO) выявил TAK1 как ген, связанный с резистентностью. Экспрессия TAK1 была повышена в клинических образцах и клеточных линиях (A549R, PC9R), положительно коррелируя с увеличением белков, выводящих лекарства: P-гликопротеина (P-gp) и члена 2 подсемейства G AТФ-связывающих кассет (ABCG2). Ингибитор TAK1 (5Z)-7-оксоцеаенол (5Z7) взаимодействовал с цисплатином, подавляя пролиферацию и эпителиально-мезенхимальный переход, индуцируя апоптоз, вызывая арест на стадии G0/G1 и способствуя старению резистентных клеток. Генетическое ингибирование TAK1 показало аналогичные тенденции. Механистически 5Z7 ингибировал ось TAK1-IκB киназы (IKK), блокируя фосфорилирование ингибитора IκBα и транслокацию ядерного фактора каппа-B (NF-κB) p65 в ядро, в то время как он повышал уровень p53 и его дочерних эффекторов p21/p16 - эффекты, которые были обратимыми при активаторе NF-κB или ингибиторе p53. In vivo 5Z7 в сочетании с цисплатином подавлял рост резистентных опухолей без заметной токсичности для органов. Это исследование устанавливает TAK1 как ключевой узел в резистентности к цисплатину и показывает, что 5Z7 обращает резистентность, нацеливаясь на TAK1, чтобы координировать регуляцию сигнальных путей NF-κB/p53, что открывает основу для потенциальной клинической трансляции.

Глобальное старение населения и нехватка медицинских кадров увеличивают спрос на терапевтическую поддержку среди пожилых людей и детей. Роботы заботы, обобщающий термин для социально вспомогательных роботов, платформ-компаньонов и терапевтических гуманоидов с элементами социального взаимодействия, были предложены как воплощенные цифровые дополнения к здравоохранению. Однако предыдущие синтезы оставались специфичными для определенных популяций или платформ, не quantifying эффектов между популяциями и платформами. Этот обзор оценил агрегированные эффекты вмешательства роботов заботы по 7 предустановленным направлениям, исследовал модераторы по платформе робота, целевой популяции и длительности вмешательства, а также оценил степень надежности доказательств. В соответствии с руководством PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 2020, мы искали в 5 базах данных (PubMed, включая MEDLINE, Embase, Cochrane CENTRAL, CINAHL, APA PsycINFO) и 2 реестрах испытаний (ClinicalTrials.gov; Всемирная организация здравоохранения Международная платформа регистрации клинических испытаний) до 29 апреля 2026 года без языковых ограничений. Допустимые исследования включали рандомизированные контролируемые испытания, сравнивающие воплощенных роботов заботы со стандартным уходом, активными контрольными группами или группами ожидания. Мета-анализ с случайными эффектами использовал коррекцию Хеджетса g с коррекцией Хартунга-Кнаппа-Сидика-Йонкмана; для направлений с k≥4 мы представили 95% доверительные интервалы и прогнозные интервалы (PI). Оценка риска смещения использовала инструмент Cochrane Risk of Bias 2; степень надежности использовала структурированный подход GRADE (Градация рекомендаций). Всего 34 рандомизированных контролируемых исследования (n=2476; 17 стран; 2015-2024) соответствовали критериям включения; 20 из них внесли вклад хотя бы в 1 мета-анализ, а 14 были включены в нарративный синтез. По данным анализа Хартунга-Кнаппа-Сидика-Йонкмана только неврологические симптомы достигли значимости: Hedges g=0.44 (95% CI 0.03-0.84; 95% PI -0.42 до 1.30; k=6; P=.04). Остальные 6 направлений были благоприятными, но незначительными: качество жизни Hedges g=0.15 (95% CI -0.41 до 0.71; 95% PI -0.86 до 1.16; k=5); депрессия Hedges g=0.20 (95% CI -0.08 до 0.49; 95% PI -0.36 до 0.76; k=7); агитация Hedges g=0.32 (95% CI -0.07 до 0.71; 95% PI -0.26 до 0.89; k=4); стресс и боль Hedges g=0.53 (95% CI -0.48 до 1.53; 95% PI -1.57 до 2.62; k=6); социальные коммуникативные навыки Hedges g=0.45 (95% CI -0.52 до 1.42; 95% PI -1.66 до 2.56; k=5); и когнитивная функция Hedges g=0.18 (95% CI -0.62 до 0.98; 95% PI -1.11 до 1.47; k=4). Все 7 PI охватывали нулевое значение, что указывает на отсутствие уверенного эффекта в новых условиях. Результат по неврологическим симптомам был неустойчивым: значимость потерялась в 5 из 6 итераций

Нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амитрофическую латеральную склероз и другие, представляют собой группу неврологических расстройств, характеризующихся прогрессирующей потерей нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) и ухудшением функции ЦНС. Множество доказательств подчеркивают активацию клеток врожденного иммунитета в ЦНС, а именно микроглии и астроцитов, как характерные патологические признаки нейродегенерации и основные двигатели прогрессирования заболевания. Достижения в области генетических, нейропатологических и экспериментальных исследований также подчеркивают потенциальную роль адаптивной иммунной системы в патогенезе заболевания. Здесь мы подводим итоги современным представлениям о том, как адаптивный иммунитет может воздействовать на прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, а также выделяем параллели между разными заболеваниями и потенциально общие механизмы. Мы также рассматриваем клеточные события, приводящие к рекрутированию периферических иммунных клеток в ЦНС, а также кандидатные антигены, вызывающие адаптивную иммунную реакцию. Наконец, мы обсуждаем потенциальные терапевтические стратегии лечения нейродегенеративных заболеваний через манипуляцию адаптивными иммунными клетками.

Существенные достижения в области электрофизиологии глии показали, что астроциты, составляющие половину клеток человеческого мозга, демонстрируют мембранные потенциалы, которые часто отражают изменения во внешней среде. Такие реакции опосредуются различными биохимическими веществами, включая калий и нейротрансмиттеры. Недавние достижения в области визуализации напряжения предоставили новые сведения о электрической активности на периферии астроцитов, выявив высоко локализованную деполяризацию, зависимую от локальной пресинаптической активности. Однако электрофизиологические свойства этих изолированных периферий не были изучены из-за ограничений пространственного и временного разрешения. В данном исследовании мы стремились изучить различия в электрофизиологическом ответе между стимуляцией всего клетки и изолированными стимулами в различных местах клетки. Для этого мы построили эмпирическую модель проводимости на основе NEURON, используя реалистичную морфологию, чтобы одновременно захватывать как процессы астроцитов, так и электрофизиологическую динамику сомы. Наши результаты предсказывают разрушение Нернстовского поведения астроцитов при локализованных калийных стимулах. Вместо этого локальные ответы регулируются их отношениями проводимости. Более того, мы наблюдаем сильные способности изолировать реакции нейротрансмиттеров на конкретные синаптические входы, с минимальным эффектом на сомы астроцитов. Наше исследование подчеркивает асимметричные ответы электрофизиологии астроцитов, зависящие от пространственного масштаба стимуляции.

Из-за гетерогенности рака молочной железы (BRCA) и ограниченной терапевтической эффективности в специфических молекулярных подтипах необходимость в выявлении новых и эффективных терапевтических мишеней остается актуальной клинической задачей. Было показано, что транскрипционный фактор играет различные роли в опухолевом развитии и прогрессии, однако его конкретная роль в BRCA остается неясной. Таким образом, данное исследование посвящено изучению эффектов на прогрессию BRCA. Влияние экспрессии было проанализировано в образцах тканей BRCA из базы данных TCGA и клинических образцов. Были созданы клеточные и животные модели для подтверждения влияния на пролиферацию, миграцию и опухолезаболевательность клеток BRCA. Молекулярные эксперименты были проведены для изучения связи между NSUN2 и SALL2 в BRCA и регуляцией клеточного ферроптоза SALL2. В BRCA тканях и клеточных линиях значимо переэкспрессируется. Уменьшение экспрессии приводит к снижению роста, миграции и опухолезаболевательности клеток BRCA в моделях. Метилтрансфераза m5C NSUN2, вместе с ридер-протеином YBX1, модифицирует мРНК с помощью м5C, что стабилизирует транскрипт. Затем он действует как транскрипционный репрессор, связываясь непосредственно с промоторной областью и ингибируя его транскрипционную активность. Подавление активирует клеточную смерть ферроптозом, снижая антиоксидантную защиту GPX4/SLC7A11 и увеличивая экспрессию. Ингибиторы ферроптоза могут обратить рост ингибирующих эффектов, вызванных истощением. В BRCA регуляция происходит благодаря модификации м5C РНК, что дополнительно способствует прогрессированию рака за счет ингибирования клеточного ферроптоза, что подчеркивает его потенциал как прогностического биомаркера и мишени для терапии.