Нацеливание на TAK1 для преодоления резистентности к цисплатину в аденокарциноме легких путем перепрограммирования сигнальных путей NF-κB и p53.

Астроглии, долгое время считавшиеся поддерживающими клетками центральной нервной системы (ЦНС), играют критически важную роль во врожденном иммунитете. В этом обзоре исследуются иммунные сигнальные пути в астроглиях, включая распознавание паттернов с помощью Toll-подобных рецепторов, сенсоров нуклеиновых кислот и инфламмасом. Эти пути позволяют обнаруживать сигналы опасности и инициировать защитные реакции и эндогенные функции врожденного иммунитета. Сигнальные пути на выходе, включая интерфероновый путь, путь NF-κB и STAT3, участвуют в реактивности астроглий и способствуют секреции цитокинов, противовирусным ответам, фагоцитозу и многим другим иммунным функциям. Хотя эти реакции жизненно важны для здоровья ЦНС, их дисрегуляция может способствовать хроническому воспалению и нейродегенерации при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз. Кроме того, астроглии демонстрируют региональную гетерогенность в своих иммунных реакциях, что может влиять на течение заболеваний. Мы выделяем нерешенные вопросы, касающиеся иммунных функций астроглий, их взаимодействия с профессиональными иммунными клетками и их двойных защитных и патологических ролей.

Быстрый рост цифровых технологий преобразовал повседневные деятельности, управление здоровьем и социальное взаимодействие. Однако пожилые люди продолжают сталкиваться с трудностями при принятии и использовании этих инструментов из-за ограниченного предыдущего опыта, возрастных изменений в сенсорных и когнитивных функциях, а также низкой уверенности в цифровых навыках. В Бразилии доступ к интернету среди взрослых в возрасте 60 лет и старше увеличился, но цифровое исключение сохраняется, что усугубляет различия в состоянии здоровья. Мобильные приложения для здоровья (mHealth) предлагают потенциальную стратегию для содействия цифровой инклюзии, укрепления цифровых компетенций и поддержки здорового старения. Тем не менее, исследования показывают, что адаптированные к культуре многофункциональные вмешательства для этой группы остаются редкостью и редко оцениваются с использованием как количественных, так и качественных методов. Данное исследование нацелено на оценку влияния мобильного приложения по образу жизни на улучшение цифровых навыков, а также на анализ уровня удовлетворенности и удобства использования приложения. В этом исследовании с использованием смешанных методов было проведено 14-недельное рандомизированное клиническое испытание в Рибейрау-Прето, штат Сан-Паулу, Бразилия. В исследование были вовлечены 40 пожилых женщин, которые были рандомизированы в экспериментальную группу (n=21), использовавшую мобильное приложение, и контрольную группу (n=19). Цифровые компетенции измерялись до и после вмешательства с использованием полуструктурированного вопросника на основе модели цифровых компетенций для мобильного обучения с акцентом на пожилых людей (Modelo de Competências Digitais para M-learning com foco em idosos, MCDMSénior), охватывающей 6 областей: базовое использование технологий, интернет-навигация, использование мобильных приложений, онлайн-исследование, цифровая коммуникация и использование цифровых ресурсов. Кроме того, удовлетворенность учебным контентом оценивалась с помощью оценки пригодности материалов, а удобство системы оценивалось с использованием Шкалы удобства использования системы (System Usability Scale). Качественные данные собирались с помощью полуструктурированных личных интервью, проведенных сразу после вмешательства со всеми участниками экспериментальной группы. Интервью исследовали восприятие удобства использования приложения, удовлетворенность его содержанием, барьеры и факторы, способствующие вовлечению, а также предполагаемые изменения в цифровых навыках. Все интервью были записаны на аудио, транскрибированы и тематически проанализированы двумя независимыми исследователями с использованием индуктивного подхода к кодированию. Анализ после вмешательства показал значительные различия в специфических цифровых компетенциях. Экспериментальная группа продемонстрировала умеренное улучшение навыков интернет-навигации, в то время как приросты в базовом использовании технологий и цифровой коммуникации были минимальными. Напротив, контрольная группа показала умеренное улучшение в базовых технологиях и менее выраженные изменения в онлайн-исследовании и цифровой коммуникации. В общем, удовлетворенность учебным контентом была низкой, а удобство использования оценивалось как среднее. Качественные результаты показали, что, несмотря на то, что участники ценили ясность навигации и культурную актуальность, сохранялись возрастные страхи и неуверенность в использовании цифровых технологий. Участники подчеркнули необходимость в более персонализированном руководстве, постоянной мотивационной поддержке и технических корректировках для улучшения удобства использования и вовлеченности. Приложения mHealth могут эффективно улучшить определенные цифровые компетенции у пожилых женщин, в частности в области интернет-навигации, однако необходимы улучшения в пригодности контента и удобстве использования. Улучшения в дизайне и адаптированная поддержка являются необходимыми для преодоления возрастных барьеров и содействия цифровой инклюзии.

С использованием модели Гомпертца-Маккема мы описываем связи между возрастом и вероятностью смертности у мужчин с дефицитом тестостерона (ДТ) в зрелом возрасте, стратифицированные по лечению тестостероном ундецаноатом (ТУ) и состоянию с диабетом 2 типа (ДТ2). Мы проанализировали регистр 737 мужчин (353 и 384 мужчины на/без ТУ соответственно) с ДТ в зрелом возрасте с почти 9-летним наблюдением. Мы сравнили ассоциации между возрастом и смертностью, используя непараметрические и логистические регрессионные модели (оценивающие индивидуальную вероятность смертности) у мужчин, стратифицированных по лечению ТУ и ДТ2. Смертность была ниже (<0.001) у мужчин на ТУ по сравнению с мужчинами, не выбравшими ТУ. У мужчин на ТУ возраст был связан со смертностью (отношение шансов (OR): 1.26, 95% доверительный интервал (CI): 1.13-1.40) в нелинейном паттерне, ожидаемом в модели Гомпертца-Маккема. Однако возраст не был связан со смертностью у мужчин, не прошедших лечение ТУ (OR: 1.03, 95% CI: 0.98-1.08). Статус по ДТ2 не оказывал влияния на эти ассоциации. Связь между возрастом и смертностью варьировала между мужчинами на ТУ и теми, кто отказался от лечения. У мужчин, не получавших лечение, проявления метаболического синдрома ухудшались, что, возможно, минимизировало взаимосвязь между возрастом и смертностью. У мужчин на ТУ эти метаболические факторы риска улучшались, возможно, восстанавливая связь между возрастом и смертностью.

Из-за гетерогенности рака молочной железы (BRCA) и ограниченной терапевтической эффективности в специфических молекулярных подтипах необходимость в выявлении новых и эффективных терапевтических мишеней остается актуальной клинической задачей. Было показано, что транскрипционный фактор играет различные роли в опухолевом развитии и прогрессии, однако его конкретная роль в BRCA остается неясной. Таким образом, данное исследование посвящено изучению эффектов на прогрессию BRCA. Влияние экспрессии было проанализировано в образцах тканей BRCA из базы данных TCGA и клинических образцов. Были созданы клеточные и животные модели для подтверждения влияния на пролиферацию, миграцию и опухолезаболевательность клеток BRCA. Молекулярные эксперименты были проведены для изучения связи между NSUN2 и SALL2 в BRCA и регуляцией клеточного ферроптоза SALL2. В BRCA тканях и клеточных линиях значимо переэкспрессируется. Уменьшение экспрессии приводит к снижению роста, миграции и опухолезаболевательности клеток BRCA в моделях. Метилтрансфераза m5C NSUN2, вместе с ридер-протеином YBX1, модифицирует мРНК с помощью м5C, что стабилизирует транскрипт. Затем он действует как транскрипционный репрессор, связываясь непосредственно с промоторной областью и ингибируя его транскрипционную активность. Подавление активирует клеточную смерть ферроптозом, снижая антиоксидантную защиту GPX4/SLC7A11 и увеличивая экспрессию. Ингибиторы ферроптоза могут обратить рост ингибирующих эффектов, вызванных истощением. В BRCA регуляция происходит благодаря модификации м5C РНК, что дополнительно способствует прогрессированию рака за счет ингибирования клеточного ферроптоза, что подчеркивает его потенциал как прогностического биомаркера и мишени для терапии.

Дым от лесных пожаров представляет собой растущую глобальную угрозу здоровью, в значительной степени из-за выбросов тонких частиц (ПМ). Контрольные сжигания, которые имеют важное значение для поддержания устойчивых лесов в многих местах, также могут снизить выбросы от лесных пожаров в обработанных районах, которые затем сгорают. Однако контрольные сжигания также производят дым, создавая компромисс в их чистом влиянии на выбросы ПМ. Мы разработали математическую модель, показывающую, что при большинстве современных глобальных условий выбросы от контрольных сжиганий редко компенсируют сокращение выбросов от лесных пожаров и, следовательно, в целом увеличивают выбросы ПМ. Анализ 73 предыдущих исследовательских площадок показывает, что сообщенные сокращения чистых выбросов часто основываются на нереалистичных предположениях, например, о том, что все обработки затем подвергаются воздействию лесного пожара в течение их эффективного срока службы. Используя эмпирически обоснованные оценки ожидаемых частот столкновений, мы обнаружили, что контрольные сжигания увеличивают чистые выбросы на 99% площадок, с медианным увеличением на 210% в течение 10 лет (IQR: 70 до 475%), и только 0,06 тонны выбросов от лесного пожара удается избежать на каждую тонну выбросов от контрольного сжигания (IQR: 0,03 до 0,15). Однако контрольные сжигания проводятся намеренно в благоприятных метеорологических условиях, что позволяет дыму рассеиваться более безопасно, чем во время лесных пожаров. Таким образом, вопрос о том, могут ли контрольные сжигания снизить риски для здоровья, увеличивая выбросы, и о том, можно ли снизить их эмиссионное воздействие по сравнению с текущей практикой, является критически важной областью для будущих исследований. Тем не менее, контрольные сжигания имеют множество целей и преимуществ; они остаются необходимыми для управления лесами и уменьшения рисков.

Повреждение митохондрий является общей характерной чертой старения мозга и нейродегенерации. В то время как патологические мутации тау нарушают митохондриальную динамику и функцию, физиологическая роль дикого типа (WT) тау в поддержании митохондриального гомеостаза остается плохо понятой. Здесь, используя мышей, лишенных PTL-1, гомолога тау у нематод, и тау соответственно, мы показываем, что дефицит тау способствует смещению к состоянию митохондриального слияния, связанному с повышенной митохондриальной функцией и устойчивостью к стрессу. В обеих моделях потеря тау приводит к увеличению митохондриальной активности и измененному редокс-гомеостазу, в то время как она повышает устойчивость к тепловому и митохондриальному стрессу. Удивительно, что потеря FZO-1, гомолога митофузина, устраняет благоприятные фенотипы, тогда как его чрезмерная экспрессия моделирует ключевые аспекты дефицита тау/PTL-1. В совокупности наши результаты выявляют сохраненную роль WT тау в сдерживании митохондриального слияния и функциональной адаптации, подчеркивая его вклад в митохондриальный гомеостаз и клеточные стрессовые реакции.