Метилирование m5C NSUN2 ингибирует ферроптоз и способствует прогрессии рака молочной железы.

Повреждение митохондрий является общей характерной чертой старения мозга и нейродегенерации. В то время как патологические мутации тау нарушают митохондриальную динамику и функцию, физиологическая роль дикого типа (WT) тау в поддержании митохондриального гомеостаза остается плохо понятой. Здесь, используя мышей, лишенных PTL-1, гомолога тау у нематод, и тау соответственно, мы показываем, что дефицит тау способствует смещению к состоянию митохондриального слияния, связанному с повышенной митохондриальной функцией и устойчивостью к стрессу. В обеих моделях потеря тау приводит к увеличению митохондриальной активности и измененному редокс-гомеостазу, в то время как она повышает устойчивость к тепловому и митохондриальному стрессу. Удивительно, что потеря FZO-1, гомолога митофузина, устраняет благоприятные фенотипы, тогда как его чрезмерная экспрессия моделирует ключевые аспекты дефицита тау/PTL-1. В совокупности наши результаты выявляют сохраненную роль WT тау в сдерживании митохондриального слияния и функциональной адаптации, подчеркивая его вклад в митохондриальный гомеостаз и клеточные стрессовые реакции.

Адаптивное поведение требует от сенсорных систем приоритизировать сигналы, которые предсказывают значимые результаты, в то время как игнорируются нерелевантные стимулы, но остается неясным, как фильтрация на основе релевантности реализуется в ранних сенсорных путях. Используя двухфотонное изображение глубокого мозга и манипуляции с причинными цепями у мышей, выполняющих аудиовизуальную задачу обнаружения, мы показываем, что ингибирование со стороны таламического ретикулярного ядра динамически настраивает сенсорный таламус в соответствии с выученной ценностью. По мере того как животные усваивали ассоциации между стимулом и результатом, нейроны в медиальной геникуллатной теле развивали предвзятые реакции, предпочитая сигналы, предсказывающие награду, и подавляя ненаграждающие стимулы. Гашение ингибирующего сигнала от таламического ретикулярного ядра в значительной степени сняло ингибирование таламических реакций и уничтожило этот предвзятый подход к ценности. Однако декодирование идентичности стимула не пострадало от потери ингибирования. Между тем, геометрия активности популяции в MGB была реорганизована: оси кодирования были повернуты, кодирование, связанное с действиями, было сильно нарушено, а таламические репрезентации стали несоответствующими с выученной поведенческой реакцией. Этот измененный популяционный код ухудшил поведенственные результаты, несмотря на сохранение сенсорной разделимости. Таким образом, ингибирование сенсорного таламуса ретикулярным ядром не просто регулирует сенсорный поток; оно выполняет функцию подкоркового механизма кодирования, который согласует нейронные представления с выученной ценностью и поведенческими целями, что имеет значение для расстройств восприятия и когнитивных функций.

Все более растущее количество исследований предполагает связь между активацией иммунной системы и развитием болезни Паркинсона (БП). Предыдущие работы показали, что повторные гастроинтестинальные инфекции с Citrobacter rodentium могут вызывать моторные нарушения, подобные БП, у мышей с нокаутом Pink1 (KO), а также инфильтрацию имунных клеток в мозг. Для лучшего понимания механизмов, лежащих в основе иммунно-опосредованной атаки на мозг в этой модели, мы проверили, достаточно ли легких инфекций для увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и запуска мозгового воспаления. Мышей Pink1 диких типов (WT) и KO инфицировали C. rodentium, а магнитно-резонансная томография с усилением гадолинием (МРТ) была проведена на 13 и 26 день после инфекции для оценки целостности ГЭБ. Количественный анализ МРТ показал повышение проницаемости ГЭБ на 26 день как у WT, так и у KO мышей, особенно в стриатуме, зубчатой извилине, соматосенсорной коре и таламусе. Примечательно, что эта проницаемость не была связана с изменениями в экспрессии белков плотных контактов или маркеров дофаминовой системы в стриатуме в любой момент времени. Однако на 26 день после инфекции была отмечена постоянная активация микроглии, а также повышение уровней воспалительных медиаторов, таких как еотаксин, IFN-γ, CXCL9, IL-17 и MIP-2 в стриатуме. Кроме того, уровни IL-17 и CXCL1 в сыворотке были повышены у инфицированных мышей Pink1 KO. Цитометрия потока показала инфильтрацию нейтрофилов в мозг на 26 день после инфекции. Наконец, анализ транскриптома с использованием bulk RNA-seq показал, что генетические наборы, связанные с синаптической функцией, были особенно подвержены влиянию инфекции, и что гены, связанные с воспалением, были регуляторно повышены инфекцией у мышей Pink1 KO. Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что даже легкие гастроинтестинальные инфекции могут увеличить проницаемость ГЭБ, нарушить гомеостаз мозга и способствовать хроническому нейровоспалению. У генетически восприимчивых индивидов, таких как лица с дефицитом Pink1, это может представлять собой первый удар, который способствует последующей индукции патологии БП в процессе старения.

Ветераны британской программы ядерных испытаний представляют собой возрастную группу бывших военнослужащих, которые могли подвергнуться воздействию ионизирующего излучения в ходе участия в ядерных испытаниях. Настоящее исследование было направлено на сравнение соматического мутационного ландшафта когорты из 30 ветеранов ядерных испытаний с соответствующей по возрасту когорте из 30 ветеранов-контролей. Варианты были определены на основе общедоступных данных полногеномного секвенирования с использованием биообработочной схемы, разработанной в соответствии с эталонными подходами, определенными Институтом Броуда. Полученный набор сырых SNV и INDEL вариантов для каждого отдельного ветерана подвергся нескольким этапам фильтрации, чтобы уменьшить шум, возникающий от общих мутаций, прежде чем среднее количество и типы были сопоставлены для каждой когорты с использованием теста Груббинса. Геномное распределение этих вариантов также было исследовано путем оценки наличия кластеризации мутаций, характерной для воздействия радиации (SNV и/или INDEL, происходящие в пределах 10 пар оснований) с использованием скользящего окна размером 10 пар оснований, а также отдельным идентификацией мутационных сигнатур путем подгонки SNV к базе данных COSMIC Human Cancer v3.4. При сравнении когорт ветеранов ядерных испытаний и контроля мы не обнаружили статистически значимого увеличения частоты какого-либо типа вариантов или кластеров. Dominant SBS сигнатуры в обеих когортах были характерны для процесс старения. Качественная оценка функционального воздействия наиболее часто наблюдаемых вариантов в каждой когорте показала, что они также ассоциированы с возрастом. Например, в контрольной когорте были обнаружены варианты в LINC02098-ETS1 и RCL1, генах, связанных с классическими возрастными состояниями, такими как потеря волос и остеоартрит. В когорте ветеранов ядерных испытаний мы наблюдали множественные варианты, влияющие на ген CHODL примерно у 40% участников. CHODL кодирует хондролектин, белок, важный для поддержания структурной целостности и функции тканей. В заключение, отсутствие значительных генетических различий между когортами, наряду с преобладанием мутаций, связанных с возрастом, согласуется с тем, что процесс старения является одним из основных факторов наблюдаемого соматического варианта у этих ветеранов, затмевая любые потенциальные воздействия окружающей среды, включая историческое воздействие радиации.

Дисрегуляция фибробластов способствует патологической фиброзе и аномальному восстановлению. Новые данные свидетельствуют о том, что фибробласты накапливаются в поражениях после повреждения центральной нервной системы, но неясно, каким образом они влияют на восстановительные реакции олигодендроцитов, особенно в условиях старения. В данной работе мы сообщаем, что фибробласты накапливаются в паренхиме белого вещества спинного мозга молодыми мышами в возрасте 6–10 недель после демиелинизации, вызванной лиозолецитином. Это было впервые зафиксировано с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии с использованием нескольких маркеров, относящихся к фибробластам, включая тромбоцитарный фактор роста-{бета}, коллаген тип 11, гладкомышечный актин, периостин и фибронектин; а также с использованием трансгенных мышей с отчетчиком TdTomato на основе тромбоцитарного фактора роста-{бета}. Одноядерная и пространственная транскриптомика поражений, вызванных лиозолецитином, установила наличие фибробластов в этих поражениях и выделила их из близкородственных перицитов. Анализ лиганды-рецепторы CellChat подчеркивает фибробласты в среде лиозолецитина как основной источник сигналов для микроглии/макрофагов и предшественников олигодендроцитов, с множеством взаимных взаимодействий. Проникновение фибробластов было стимулировано микроглией/макрофагами, как и ожидалось из их временного представления в поражениях, вызванных лиозолецитином, и из экспериментов в культуре тканей, где миграция фибробластов была усилена макрофагами. Особую значимость для спонтанных регенеративных событий при демиелинизации, вызванной лиозолецитином, имеет то, что области накопления фибробластов были свободны от предшественников олигодендроцитов. В культуре тканей предшественники олигодендроцитов не могли проникнуть в области фибробластов. Более того, накопление фибробластов после травмы, вызванной лиозолецитином, усиливается с увеличением возраста, что является известным фактором, препятствующим способности к ремиелинизации после травмы, и исключение предшественников олигодендроцитов из областей фибробластов у мышей в возрасте 48–52 недель превышает показатели у более молодых животных в возрасте 6–10 недель. Наконец, при анализе общедоступной базы данных одноядерной РНК при рассеянном склерозе мы обнаружили фибробласты на краях хронически активных и хронически неактивных поражений, а также в их центрах, но в меньшем количестве в перифокальных или нормальных белых веществах. Мы выявили несколько сетей коммуникации между фибробластами, микроглией/макрофагами и предшественниками олигодендроцитов в этих поражениях при рассеянном склерозе. Наши коллективные результаты демонстрируют роль фибробластов в невропатологии, ассоциированной с демиелинизацией, которая усугубляется старением, и подчеркивают важность регулирования фибробластов для содействия эффективному восстановлению центральной нервной системы.

Канадская сеть по проблемам старения заказала это исследование для сбора отзывов о модели уязвимости AVOID от коренных старейшин и пожилых людей в Юконе. Исследование основано на методологиях коренных народов, включая концепцию "двух взглядов" и в значительной степени проводилось при участии старейшины-соавтора. В исследовании участвовали 42 человека в возрасте от 55 лет и старше из четырех сообществ Юкона. Участники наспех выделили активность, взаимодействие и диету как центральные аспекты здорового старения, в то время как вакцинация и оптимизация медикаментов обычно требовали побуждения. Однако участники переосмыслили эти аспекты через призму взаимосвязи и местообитания, связывая благополучие с землей, традиционными продуктами, межпоколенческой ответственностью и сообществом. Акцент модели AVOID на профилактике заболеваний и индивидуальных изменениях поведения не учитывает коллективные, реляционные и культурные аспекты, формирующие здоровье и благополучие коренных народов. Необходима адаптация, основанная на сильных сторонах, укорененная в коренных способах познания, действия и бытия.