Увеличение накопления фибробластов при старении исключает олигодендроциты в демиелинизированных поражениях

Уточнение взаимосвязи между структурой и функцией важно для понимания работы мозга. В Drosophila melanogaster доступны данные о соединениях, полученные с помощью электронной микроскопии на основе FlyEM и FlyWire, а также данные о кальциевом изображении всего мозга. Мы применили методы предварительной обработки из функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) к данным о кальциевом изображении всего мозга и всесторонне исследовали оптимальные параметры. Затем мы обнаружили, что корреляция между функциональной и структурной связностью (FC-SC) линейно снижается с увеличением количества регионов интереса, и эта тенденция была одинаковой как у мушек, так и у людей. Мы также разработали новый, более надежный метод для количественной оценки степени пред- и постсинаптической сегрегации и исследовали это в мозге мух. Это показало, что многие нейроны имеют несегрегированные синапсы. Мы извлекли высоко несегрегированные синапсы и сравнили их с случайно извлеченными нулевыми матрицами SC. Их корреляция FC-SC была значительно выше, что указывает на то, что эти синапсы хорошо способствуют FC. Напротив, высоко сегрегированные синапсы показали значительно более низкую корреляцию FC-SC и меньше способствуют FC. Нейроны с несегрегированными синапсами, подобные неимпульсным нейронам, распределены по всему мозгу и считаются важными для FC.

По сравнению с традиционными грубыми объемными показателями, модели, основанные на поверхности, обеспечивают большую пространственную точность для понимания изменений в мозге, связанных с развитием, неврологическими и психиатрическими расстройствах. Глобальные инициативы по исследованию мозга объединяют данные со всего мира, чтобы обнаружить и улучшить маркеры мозга, связанные с болезнями. Здесь мы представляем инструментарий для анализа 3D-геометрии мозга, направленный на решение ключевых задач, стоящих перед крупномасштабными исследованиями нейровизуализации. Наша структура включает масштабируемые методы для интеграции многосайтовых данных, коррекции специфичных для сайта искажений, ускоренного статистического моделирования, интерпретируемого машинного обучения и интерактивной визуализации результатов. Инструментарий был протестирован на данных из 21 независимой выборки, участвующей в Рабочей группе по биполярному расстройству ENIGMA (N = 3,373). По сравнению с традиционными объемными характеристиками мы показываем, как меры формы подкорковых структур могут быть объединены по сайтам исследования для выявления пространственно сложных различий между диагностическими группами и их связью с общими методами лечения. Статистическое моделирование было ускорено с использованием алгоритма быстрого и эффективного смешанного эффекта (FEMA) и достигнуто сокращение времени вычисления в 16 раз по сравнению с традиционными подходами. Модели машинного обучения показали, что характеристики формы могут обеспечить большую предсказательную эффективность по сравнению с традиционными объемными данными как для задач диагностики, так и для прогнозирования лечения, при этом интерпретируемые карты весов предоставляют информацию о локальных признаках, определяющих эффективность модели.

Флуоресцентная микроскопия со световым листом (LSFM) произвела революцию в биологическом изображении, обеспечивая высокое пространственное и временное разрешение с минимальным фотоповреждением. Тем не менее, традиционные методы LSFM часто страдают от полосатых артефактов в получаемых изображениях из-за рассеяния и поглощения света в образцах, что приводит к неравномерному освещению и негативно сказывается на точности последующего анализа изображений. Чтобы решить эту проблему, мы представляем додекагонную флуоресцентную микроскопию со световым листом (dodecaLSFM) — новый подход, который максимизирует угловое разнообразие для достижения однородного освещения и подавления полосатых артефактов. DodecaLSFM использует дифракционную оптику и цилиндрические линзы для генерации двенадцати световых листов, обеспечивая всенаправленное освещение на 360 градусов, что значительно улучшает однородность освещения по сравнению с традиционными системами mSPIM, mDSLM и ультромикроскопии, которые используют только одну или две плоскости освещения. Мы продемонстрировали эффективность dodecaLSFM, достигнув высокоразрешающего изображения всей сосудистой системы мозга мыши после очищения ткани, что позволяет проводить точный морфометрический анализ сосудистых сетей без полосатых артефактов. Более того, мы показываем, что сочетание dodecaLSFM с расширенной микроскопией (ExM) обеспечивает 3D-изображение целого органа с клеточным разрешением. Этот новый подход предлагает усовершенствованное и масштабируемое решение для объёмной микроскопии, способствуя детальным структурным и функциональным исследованиям в разнообразных биологических приложениях.

Канадская сеть по проблемам старения заказала это исследование для сбора отзывов о модели уязвимости AVOID от коренных старейшин и пожилых людей в Юконе. Исследование основано на методологиях коренных народов, включая концепцию "двух взглядов" и в значительной степени проводилось при участии старейшины-соавтора. В исследовании участвовали 42 человека в возрасте от 55 лет и старше из четырех сообществ Юкона. Участники наспех выделили активность, взаимодействие и диету как центральные аспекты здорового старения, в то время как вакцинация и оптимизация медикаментов обычно требовали побуждения. Однако участники переосмыслили эти аспекты через призму взаимосвязи и местообитания, связывая благополучие с землей, традиционными продуктами, межпоколенческой ответственностью и сообществом. Акцент модели AVOID на профилактике заболеваний и индивидуальных изменениях поведения не учитывает коллективные, реляционные и культурные аспекты, формирующие здоровье и благополучие коренных народов. Необходима адаптация, основанная на сильных сторонах, укорененная в коренных способах познания, действия и бытия.

Болезнь Альцгеймера (БА) определяется и стадийно классифицируется на основе стереотипного, прогрессирующего накопления амилоид-бета (A{beta}) бляшек и гиперфосфорилированных тау (pTau) нейрофибриллярных клубков в различных областях мозга. Эти области существенно различаются по своей архитектуре и функциям, но в значительной степени сохраняют клеточный состав, с некоторой региональной спецификацией. Поскольку патология накапливается, определенные нейроны теряются, а не нейронные клетки переходят в состояния, ассоциированные с болезнью, но остается неясным, являются ли типы клеток, пораженные в одной области, такими же в других областях. Здесь мы расширили Атлас клеток мозга при болезни Альцгеймера в Сиэтле (SEA-AD) на десять неокортекальных и аллокортекальных областей, охватывающих кортикальную дугу канонического стадирования БА, профилируя приблизительно семь миллионов ядер от 84 доноров с помощью секвенирования РНК с одиночными ядрами, ATAC-seq и Multiome наряду с количественной нейропатологией и секвенированием всего генома. Ядра были сопоставлены с расширенной референсной таксономией Инициативы BRAIN, содержащей 207 типов клеток, иерархическая псевдо-прогрессия обеспечила непрерывные, донорные уровни оценки патологии БА в каждой области и по всему мозгу, совместно моделируя A{beta} и pTau. Изменения в клетках были как высокоспецифичными, так и поразительно последовательными: лишь около 30% типов клеток изменились в относительной частоте, но те, кто изменился, изменились в согласованном направлении в различных областях. Конкретные подмножества ингибирующих интернейронов Sst, Lamp5, Vip, Sncg и Pvalb, а также миелинизирующих олигодендроцитов были потеряны скорее всего на самых ранних стадиях у донора с минимальной патологией, наряду с первоначальным появлением ассоциированных с БА микроглией; потеря типов возбуждающих нейронов L2/3 и некоторых глубоких слоев, резкий рост микроглии и появление реактивных астроцитов последовали у доноров на более поздних стадиях. Регионально специализированные популяции также оказались уязвимыми, включая ожидаемые аллокортекальные типы, а также, неожиданно, специализированные возбуждающие нейроны слоя 4 (L4 IT) первичной зрительной коры (V1C) и смешанные ингибирующие интернейроны Sst и Pvalb. Ключевые изменения воспроизводились в трех независимых когортах, охватывающих более 700 дополнительных доноров. Мы исследовали два взаимодополняющих уязвимых населения в механистических подробностях: регионально специализированные нейроны V1C L4 IT, которые были потеряны поздно, несмотря на то, что их широко считали устойчивыми, и пан-кортикальные интернейроны Sst, которые потерялись в первые стадии болезни. Применяя многогранный ИИ-рабочий процесс, который конструировал гипотезы, основанные на литературе из дифференциального экспрессии для нейронов L4 IT, были выделены гипервозбудимость, частично опосредованная высоким уровнем экспрессии NMDA-рецепторов, как сходный фенотип уязвимости. Уязвимые интернейроны Sst сходились на гипервозбудимости через частично различные пути и обогащались экспрессией генов, приоритизированных в GWAS для БА, связывая их уязвимость с генетической архитектурой БА. Эти данные, доступные на SEA-AD.org, предоставляют многофункциональный региональный каркас для сообщества, чтобы исследовать молекулярные и клеточные изменения прогрессирования БА.

Мета-анализ обобщает эффекты интервенций на биомаркеры старения.