Врожденные иммунные сигналы и функции астроглий.

Повреждение митохондрий является общей характерной чертой старения мозга и нейродегенерации. В то время как патологические мутации тау нарушают митохондриальную динамику и функцию, физиологическая роль дикого типа (WT) тау в поддержании митохондриального гомеостаза остается плохо понятой. Здесь, используя мышей, лишенных PTL-1, гомолога тау у нематод, и тау соответственно, мы показываем, что дефицит тау способствует смещению к состоянию митохондриального слияния, связанному с повышенной митохондриальной функцией и устойчивостью к стрессу. В обеих моделях потеря тау приводит к увеличению митохондриальной активности и измененному редокс-гомеостазу, в то время как она повышает устойчивость к тепловому и митохондриальному стрессу. Удивительно, что потеря FZO-1, гомолога митофузина, устраняет благоприятные фенотипы, тогда как его чрезмерная экспрессия моделирует ключевые аспекты дефицита тау/PTL-1. В совокупности наши результаты выявляют сохраненную роль WT тау в сдерживании митохондриального слияния и функциональной адаптации, подчеркивая его вклад в митохондриальный гомеостаз и клеточные стрессовые реакции.

Инфралимбическая кора (ИЛ) описана как как способствующая, так и завершающая поведенческому поиску вознаграждения, однако обе функции, похоже, являются взаимоисключающими. Мы разрешаем это противоречие, предлагая дуальную ансамблевую модель: одну для предсказания действия-результата и другую для коррекции предсказания. С использованием долговременной минископической визуализации у крыс мы показываем, что в ходе обучения ансамбль предсказателей действия-результата усиливает свою активность, подавляя большинство нейронной популяции ИЛ. По мере стабилизации ситуации энтропия уменьшается, что отражает уточненную предсказательную модель. Во время угасания ансамбль коррекции предсказаний активируется в ответ на отсутствие вознаграждения. Компьютерное моделирование, основанное на этих двух ансамблях, успешно воспроизвело наши экспериментальные результаты. Эта структура объединяет конфликтующие модели, где манипуляции с ИЛ могут либо ускорять, либо полностью прекращать угасание, демонстрируя, что активность ИЛ динамически кодирует предсказательную точность. Наши результаты указывают на то, что ИЛ функционирует как предсказатель действия-результата, элегантно направляющий поведенческую гибкость.

Целью исследования было выявление предикторов слуховой функции у пациентов с не леченой вестибулярной шванномой (ВС), учитывая возрастные потери слуха, а также изучение базовых объемных и аудиометрических характеристик в когорте пациентов, назначенных на стереотаксическую лучевую терапию (СЛТ). Это было популяционное исследование. Исследование проводилось в рамках единой национальной программы направления на СЛТ с использованием проспективной базы данных. В исследование были включены все последующие пациенты с недавно диагностированной односторонней ВС и с полными данными предвмешательствующей визуализации и аудиометрии. Высокодетализированная МРТ и КТ костей с ко-регистрацией и слиянием позволили провести морфометрический и объемный анализ размеров ВС и внутреннего слухового канала (ИСК). Были проведены одновариантные тесты, многовариантная логистическая регрессия с взаимодействиями и регуляризованная регрессия для выявления факторов, связанных с сохранением слуха (баллы Гарднера-Робертсона 1-2). Среди 533 пациентов (50.65% мужчин, средний возраст 57.04 года) 72.6% имели сохраненный слух. Медианный объем ВС составил 875.3 мм (IQR: 328.6-1732.5). В финальной многовариантной модели (AUC = 0.719) остались значимыми возраст (OR = 0.920, p = .0144), коэффициент заполнения канала (КЗК; OR = 0.465, p = .0446) и значительное взаимодействие возраста × коэффициент отношения объема внутреннего канала к общему объему опухоли (p = .0318). Анализы по возрастным группам показали, что взаимосвязь между КЗК и слухом менялась в зависимости от возраста: у более молодых пациентов (<40 лет) более высокий коэффициент заполнения канала был связан с лучшим сохранением слуха (94% против 73%), в то время как эта закономерность менялась у пожилых пациентов (>60 лет). Более молодые пациенты также продемонстрировали большее расширение канала (p = .002), хотя это не имело независимой предсказательной ценности (p = .366). Хотя возраст имеет решающее значение в прогнозировании слуха при ВС, коэффициент заполнения канала значительно модифицирует эту взаимосвязь в зависимости от возраста, представляя собой клинически доступный биомаркер визуализации с возрастными порогами и эффектами.

Приобретенная резистентность к цисплатину ограничивает эффективность химиотерапии при прогрессирующем немалоклеточном раке легкого (НМРЛ). Выявление ключевых регуляторов резистентности имеет клиническое значение. Хотя TAK1 (киназа 1, активируемая трансформирующим ростовым фактором бета) была вовлечена в резистентность к лекарствам, ее роль в цисплатинорезистентной аденокарциноме легких остается неясной. Биоформатный анализ данных Gene Expression Omnibus (GEO) выявил TAK1 как ген, связанный с резистентностью. Экспрессия TAK1 была повышена в клинических образцах и клеточных линиях (A549R, PC9R), положительно коррелируя с увеличением белков, выводящих лекарства: P-гликопротеина (P-gp) и члена 2 подсемейства G AТФ-связывающих кассет (ABCG2). Ингибитор TAK1 (5Z)-7-оксоцеаенол (5Z7) взаимодействовал с цисплатином, подавляя пролиферацию и эпителиально-мезенхимальный переход, индуцируя апоптоз, вызывая арест на стадии G0/G1 и способствуя старению резистентных клеток. Генетическое ингибирование TAK1 показало аналогичные тенденции. Механистически 5Z7 ингибировал ось TAK1-IκB киназы (IKK), блокируя фосфорилирование ингибитора IκBα и транслокацию ядерного фактора каппа-B (NF-κB) p65 в ядро, в то время как он повышал уровень p53 и его дочерних эффекторов p21/p16 - эффекты, которые были обратимыми при активаторе NF-κB или ингибиторе p53. In vivo 5Z7 в сочетании с цисплатином подавлял рост резистентных опухолей без заметной токсичности для органов. Это исследование устанавливает TAK1 как ключевой узел в резистентности к цисплатину и показывает, что 5Z7 обращает резистентность, нацеливаясь на TAK1, чтобы координировать регуляцию сигнальных путей NF-κB/p53, что открывает основу для потенциальной клинической трансляции.

Идиопатический легочный фиброз — это прогрессирующее и фатальное заболевание легких, характеризующееся необратимым рубцеванием ткани, структурными нарушениями и снижением функции дыхания. Хотя в настоящее время одобрены противофибротические терапии, которые могут замедлить прогрессирование заболевания, они не могут остановить или обратить рубцевание, что подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов болезни. Все больше доказательств указывает на то, что клеточный сенесценс является центральным биологическим процессом, связывающим старение, уязвимость эпителиальных клеток, митохондриальную дисфункцию и аномальное восстановление ткани при легочном фиброзе. Сенесцентные эпителиальные и мезенхимальные клетки остаются метаболически активными и выделяют широкий спектр секретируемых факторов, которые способствуют активации фибробластов, постоянству сократительных клеток и чрезмерной депозиции матрикса. Недавние достижения в использовании одноячеечных и трехмерных культурах дополнительно показывают накопление переходных состояний эпителиальных клеток, которые не завершают нормальную дифференциацию и вместо этого продолжают фиброзное ремоделирование. Эти выводы предполагают, что сенесценс представляет собой не просто следствие повреждения ткани, а самоподдерживающий механизм прогрессирования заболевания. Этот обзор объединяет современные механистические представления о том, как клеточный сенесценс координирует повреждение эпителия, дисфункцию иммунной системы иBiomechanical feedback для стимуляции легочного фиброза. Мы также обсуждаем новые терапевтические стратегии, направленные на сенесцентные клетки или их сигнальные пути, подчеркивая их потенциал дополнить существующие противофибротические лечения и обеспечить более эффективную модификацию заболевания.

Нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амитрофическую латеральную склероз и другие, представляют собой группу неврологических расстройств, характеризующихся прогрессирующей потерей нейронов в центральной нервной системе (ЦНС) и ухудшением функции ЦНС. Множество доказательств подчеркивают активацию клеток врожденного иммунитета в ЦНС, а именно микроглии и астроцитов, как характерные патологические признаки нейродегенерации и основные двигатели прогрессирования заболевания. Достижения в области генетических, нейропатологических и экспериментальных исследований также подчеркивают потенциальную роль адаптивной иммунной системы в патогенезе заболевания. Здесь мы подводим итоги современным представлениям о том, как адаптивный иммунитет может воздействовать на прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, а также выделяем параллели между разными заболеваниями и потенциально общие механизмы. Мы также рассматриваем клеточные события, приводящие к рекрутированию периферических иммунных клеток в ЦНС, а также кандидатные антигены, вызывающие адаптивную иммунную реакцию. Наконец, мы обсуждаем потенциальные терапевтические стратегии лечения нейродегенеративных заболеваний через манипуляцию адаптивными иммунными клетками.