Адаптивный иммунитет в патогенезе нейродегенерации.

Астроглии, долгое время считавшиеся поддерживающими клетками центральной нервной системы (ЦНС), играют критически важную роль во врожденном иммунитете. В этом обзоре исследуются иммунные сигнальные пути в астроглиях, включая распознавание паттернов с помощью Toll-подобных рецепторов, сенсоров нуклеиновых кислот и инфламмасом. Эти пути позволяют обнаруживать сигналы опасности и инициировать защитные реакции и эндогенные функции врожденного иммунитета. Сигнальные пути на выходе, включая интерфероновый путь, путь NF-κB и STAT3, участвуют в реактивности астроглий и способствуют секреции цитокинов, противовирусным ответам, фагоцитозу и многим другим иммунным функциям. Хотя эти реакции жизненно важны для здоровья ЦНС, их дисрегуляция может способствовать хроническому воспалению и нейродегенерации при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз. Кроме того, астроглии демонстрируют региональную гетерогенность в своих иммунных реакциях, что может влиять на течение заболеваний. Мы выделяем нерешенные вопросы, касающиеся иммунных функций астроглий, их взаимодействия с профессиональными иммунными клетками и их двойных защитных и патологических ролей.

Повреждение митохондрий является общей характерной чертой старения мозга и нейродегенерации. В то время как патологические мутации тау нарушают митохондриальную динамику и функцию, физиологическая роль дикого типа (WT) тау в поддержании митохондриального гомеостаза остается плохо понятой. Здесь, используя мышей, лишенных PTL-1, гомолога тау у нематод, и тау соответственно, мы показываем, что дефицит тау способствует смещению к состоянию митохондриального слияния, связанному с повышенной митохондриальной функцией и устойчивостью к стрессу. В обеих моделях потеря тау приводит к увеличению митохондриальной активности и измененному редокс-гомеостазу, в то время как она повышает устойчивость к тепловому и митохондриальному стрессу. Удивительно, что потеря FZO-1, гомолога митофузина, устраняет благоприятные фенотипы, тогда как его чрезмерная экспрессия моделирует ключевые аспекты дефицита тау/PTL-1. В совокупности наши результаты выявляют сохраненную роль WT тау в сдерживании митохондриального слияния и функциональной адаптации, подчеркивая его вклад в митохондриальный гомеостаз и клеточные стрессовые реакции.

Введение. Старение характеризуется широкомасштабными изменениями коры, однако молекулярные основы и механизмы на уровне сети, лежащие в основе этой изменчивости, остаются недостаточно понятными. Методы. Мы проанализировали структурные данные МРТ у 952 взрослых людей в возрасте от 18 до 94 лет, используя морфометрические сети схожести, подтипы и стадии, а также кортикальную транскриптомику. Внутреннюю связанность в сетях коры изучали в трех основных корковых сетях и сравнивали с кортикальными паттернами экспрессии генов, связанных с долголетием. Результаты. На основе различных паттернов морфометрической схожести внутри сети и их ассоциаций с генами долголетия, выделились два устойчивых подтипа, связанных со старением. Нормативный подтип старения (метаболически-иммунный) показал профили связанности, соответствующие типичному возрастному снижению, и обогатился генами, участвующими в метаболизме, инсулиновом сигнальном пути и регуляции иммунных процессов. Компенсаторный подтип (стресс-ремонт) демонстрировал более сохраненную связанность внутри сети и был ассоциирован с генами, связанными с ответом на стресс, ремонтом ДНК и протеостазом. Несмотря на наложение двух подтипов в путях окислительного стресса и нейродегенерации, они имели разные молекулярные сигнатуры, связанные с различными траекториями коркового старения. Заключение. Объединяя морфометрию на основе сети с транскриптомикой, мы устанавливаем подход к моделированию, который различает нормативное снижение и компенсаторную адаптацию в корковом старении и предоставляет биологически значимые маркеры старения мозга.

С использованием модели Гомпертца-Маккема мы описываем связи между возрастом и вероятностью смертности у мужчин с дефицитом тестостерона (ДТ) в зрелом возрасте, стратифицированные по лечению тестостероном ундецаноатом (ТУ) и состоянию с диабетом 2 типа (ДТ2). Мы проанализировали регистр 737 мужчин (353 и 384 мужчины на/без ТУ соответственно) с ДТ в зрелом возрасте с почти 9-летним наблюдением. Мы сравнили ассоциации между возрастом и смертностью, используя непараметрические и логистические регрессионные модели (оценивающие индивидуальную вероятность смертности) у мужчин, стратифицированных по лечению ТУ и ДТ2. Смертность была ниже (<0.001) у мужчин на ТУ по сравнению с мужчинами, не выбравшими ТУ. У мужчин на ТУ возраст был связан со смертностью (отношение шансов (OR): 1.26, 95% доверительный интервал (CI): 1.13-1.40) в нелинейном паттерне, ожидаемом в модели Гомпертца-Маккема. Однако возраст не был связан со смертностью у мужчин, не прошедших лечение ТУ (OR: 1.03, 95% CI: 0.98-1.08). Статус по ДТ2 не оказывал влияния на эти ассоциации. Связь между возрастом и смертностью варьировала между мужчинами на ТУ и теми, кто отказался от лечения. У мужчин, не получавших лечение, проявления метаболического синдрома ухудшались, что, возможно, минимизировало взаимосвязь между возрастом и смертностью. У мужчин на ТУ эти метаболические факторы риска улучшались, возможно, восстанавливая связь между возрастом и смертностью.

Канадская сеть по проблемам старения заказала это исследование для сбора отзывов о модели уязвимости AVOID от коренных старейшин и пожилых людей в Юконе. Исследование основано на методологиях коренных народов, включая концепцию "двух взглядов" и в значительной степени проводилось при участии старейшины-соавтора. В исследовании участвовали 42 человека в возрасте от 55 лет и старше из четырех сообществ Юкона. Участники наспех выделили активность, взаимодействие и диету как центральные аспекты здорового старения, в то время как вакцинация и оптимизация медикаментов обычно требовали побуждения. Однако участники переосмыслили эти аспекты через призму взаимосвязи и местообитания, связывая благополучие с землей, традиционными продуктами, межпоколенческой ответственностью и сообществом. Акцент модели AVOID на профилактике заболеваний и индивидуальных изменениях поведения не учитывает коллективные, реляционные и культурные аспекты, формирующие здоровье и благополучие коренных народов. Необходима адаптация, основанная на сильных сторонах, укорененная в коренных способах познания, действия и бытия.

Из-за гетерогенности рака молочной железы (BRCA) и ограниченной терапевтической эффективности в специфических молекулярных подтипах необходимость в выявлении новых и эффективных терапевтических мишеней остается актуальной клинической задачей. Было показано, что транскрипционный фактор играет различные роли в опухолевом развитии и прогрессии, однако его конкретная роль в BRCA остается неясной. Таким образом, данное исследование посвящено изучению эффектов на прогрессию BRCA. Влияние экспрессии было проанализировано в образцах тканей BRCA из базы данных TCGA и клинических образцов. Были созданы клеточные и животные модели для подтверждения влияния на пролиферацию, миграцию и опухолезаболевательность клеток BRCA. Молекулярные эксперименты были проведены для изучения связи между NSUN2 и SALL2 в BRCA и регуляцией клеточного ферроптоза SALL2. В BRCA тканях и клеточных линиях значимо переэкспрессируется. Уменьшение экспрессии приводит к снижению роста, миграции и опухолезаболевательности клеток BRCA в моделях. Метилтрансфераза m5C NSUN2, вместе с ридер-протеином YBX1, модифицирует мРНК с помощью м5C, что стабилизирует транскрипт. Затем он действует как транскрипционный репрессор, связываясь непосредственно с промоторной областью и ингибируя его транскрипционную активность. Подавление активирует клеточную смерть ферроптозом, снижая антиоксидантную защиту GPX4/SLC7A11 и увеличивая экспрессию. Ингибиторы ферроптоза могут обратить рост ингибирующих эффектов, вызванных истощением. В BRCA регуляция происходит благодаря модификации м5C РНК, что дополнительно способствует прогрессированию рака за счет ингибирования клеточного ферроптоза, что подчеркивает его потенциал как прогностического биомаркера и мишени для терапии.