Образовательные видео по генетическому консультированию значительно улучшают доступ к генетическому тестированию и консультированию для госпитализированных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Риск заболеваний у человека возникает под воздействием совместных факторов, таких как генетика, окружающая среда, образ жизни и сопутствующие заболевания, которые действуют на протяжении времени, что приводит к повторяющимся паттернам восприимчивости к различным состояниям. Однако большинство моделей предсказания риска рассматривают заболевания как независимые исходы или полагаются на ограниченное количество входных переменных, что ограничивает их способность выявлять эти общие паттерны. Здесь мы представляем RisQ, платформу, которая изучает унифицированное представление здоровья человека в различных заболеваниях, модальностях и во времени. Это представление запрашивается на естественном языке для оценки риска заболевания для произвольных заболеваний и прогнозных горизонтов. Обобщение на невидимые группы заболеваний и прогнозные горизонты указывает на то, что информация передается между заболеваниями и со временем, выявляя общую структуру риска заболеваний, которую можно изучить. Обученный и проверенный на 488,170 участников из UK Biobank и оцененный без повторного обучения на 257,538 участников из независимой когорты All of Us, RisQ использует эту общую структуру, чтобы превзойти модели, специфичные для заболеваний, многозаболевные платформы и табличные фундаментальные модели в предсказании риска. Мы показываем, что совместное моделирование увеличивающегося числа заболеваний, входных модальностей и прогнозных горизонтов улучшает производительность, что указывает на то, что масштабирование этих осей увеличивает передачу информации и обогащает изученную структуру. Затем мы показываем, что эта структура многомасштабная: она захватывает демографические детерминанты восприимчивости к заболеваниям, одновременно организуя индивидуумов в воспроизводимые кластеры риска по заболеваниям внутри демографически ограниченных подгрупп. Генетические анализы дополнительно поддерживают биологическую обоснованность структуры, связывая потерю функции на уровне генов с профилями риска по заболеваниям. Это выявляет известные взаимосвязи HBB, SLC22A12, CASR и LDLR, в то время как также подчеркивает менее охарактеризованные ассоциации. В целом, эти результаты указывают на то, что риск заболеваний человека демонстрирует общую структуру, которую можно изучить на основе мультимодальных данных для улучшения предсказания риска, стратификации индивидуумов по восприимчивости к заболеваниям и поддержки открытия взаимосвязей между заболеваниями.

Шизофрения (ШИЗ) и биполярное расстройство (БПР) имеют значительную общую предрасположенность к вариациям, но различаются по когнитивным, медицинским коморбидным состояниям и реакциям на лечение. В данной работе мы декомпозировали это наложение на доминирующие для шизофрении, доминирующие для биполярного расстройства и общие психозные измерения, чтобы проверить, имеют ли эти компоненты различные плейотропные и биологические профили. Используя крупнейшие доступные GWAS для шизофрении и биполярного расстройства, мы применили двунаправленный mtCOJO и Геномный SEM, чтобы вывести SCZcondBIP, BIPcondSCZ и PSY-shared и подтвердить их с помощью межкомпонентных генетических корреляций, психиатрических конечных точек FinnGen и латентных факторов Геномного SEM. Затем мы охарактеризовали каждый компонент по когнитивным, кардиометаболическим и иммунным признакам, после чего провели открытие геномных локусов риска, анализ путей, профилирование развития экспрессии и обогащение целевых препаратов. Три компонента показали выраженную дивергенцию. SCZcondBIP имел отрицательную генетическую корреляцию с когнитивными способностями, уровнем образования, метаболическим синдромом, количеством С-реактивного белка и процентом нейтрофилов, тогда как BIPcondSCZ показал обратный когнитивный профиль и сдвинулся к положительным корреляциям в кардиометаболических и иммунных областях. PSY-shared сохранил смешанный когнитивный паттерн, наблюдаемый на уровне расстройства, и промежуточные периферические корреляции, что указывает на то, что общая предрасположенность к психозу скрывает более сильные расстройства-специфические различия. Контрасты между компонентами были примерно в два раза больше, чем соответствующие контрасты между шизофренией и биполярным расстройством. Мы идентифицировали 248 согласованных геномных локусов риска, включая 81, не обнаруженный в исходном GWAS расстройства. Биологически, PSY-shared был обогащен для синаптической сигнализации, ионных каналов и нейроразвивающихся путей; SCZcondBIP в основном затрагивал пути синаптической сигнализации и клеточной гомеостаза; а BIPcondSCZ показывал более слабое, но отличительное обогащение для синаптической везикулярной биологии. Обогащение целевых препаратов еще больше отделило компоненты, с сильным обогащением антипсихотиками для PSY-shared и отличительными сигналами, не относящимися к антипсихотикам, для условных факторов. Эти находки показывают, что генетический риск шизофрении и биполярного расстройства лучше всего понимается как биологически различимые общие и доминирующие для расстройства измерения, которые дифференцированно отображаются на когнитивной, кардиометаболической, иммунной и молекулярной архитектуре. Эти результаты предоставляют основу для оценки того, улучшат ли компонентные полигенные оценки стратификацию когнитивной, кардиометаболической и воспалительной гетерогенности при тяжелых психических заболеваниях.

Обоснование: Увеличение легочной артерии (ЛА) является неинвазивным биомаркером, ассоциированным с легочной гипертензией и смертностью при ХОБЛ; однако его генетические детерминанты остаются недостаточно изученными. Цели: Охарактеризовать генетическую архитектуру размера ЛА в когортах, обогащенных ХОБЛ, и в популяционных выборках. Методы: Мы провели геномные ассоциативные анализы диаметра ЛА с использованием секвенирования всего генома в COPDGene (n=9,418) и ECLIPSE (n=1,859), а также данные импутированных генотипов из UK Biobank (n=37,073). Мы воспроизвели ведущие варианты в исследовании сердца Фрамингема (FHS; n=3,289), объединили все четыре исследования в совместный мета-анализ и выявили независимые сигналы с помощью условных анализов. Приоритизация кандидатных эффекторных генов была проведена с использованием аннотации кодирующих вариантов, колокализации и интегративных регуляторных данных. Измерения и основные результаты: Мы выявили 44 независимых сигнала диаметра ЛА, значимых по геномному уровню, в 39 локусах, включая 8 вариантов, воспроизведенных в FHS, новые ассоциации рядом с FRMD4B, SLC20A2, BORCS7-ASMT и KCNRG, а также 5 сигналов в условном анализе, включая множественные сигналы на ANO1. Генетические эффекты были согласованными между методами визуализации и когортах с различной нагрузкой ХОБЛ. Приоритизация эффекторных генов выделила ABCC8, PDGFD, HMCN1, CCNE1 и TBX20, что указывает на пути в сосудистом ремоделировании, регуляции развития, функции гладкомышечных и эндотелиальных клеток, сигнальной функции ионов и организации внеклеточного матрикса. Колокализация с GWAS пульсового давления показала существенное общее причинное варьирование между легочной и системной сосудистой биологией. Заключения: В этом крупнейшем генетическом исследовании визуализации легочных сосудов на сегодняшний день диаметр ЛА демонстрирует полигенную архитектуру, согласованную между методами визуализации и когортами с различной нагрузкой ХОБЛ. Приоритизированные эффекторные гены связывают биологию легочной гипертензии редких вариантов с биологией системной сосудистой сети обыкновенных вариантов.

Аннотация Введение: Генетика болезни Паркинсона (БП) в основном изучалась на популяциях Западной Европы и Северной Америки, в то время как Центральная Европа была недостаточно представлена. Целью нашего исследования было охарактеризовать генетическую архитектуру БП в странах В4 (Словакия, Чехия, Венгрия и Польша). Методы: Исследование CEGEMOD объединило систематический обзор опубликованных генетических исследований БП из региона В4 с проспективным генетическим скринингом 1373 пациентов. Все участники прошли генотипирование, в то время как генетически неразрешенные пациенты с ранним началом или семейной формой БП прошли анализ полного экзома. Варианты интерпретировались с использованием современных клинических стандартов и валидировались с помощью секвенирования по Сэнгеру. Результаты: Систематический обзор выявил 48 подходящих исследований, сообщающих о патогенных или рискованных вариантах у пациентов с БП из стран В4. В проспективной когортной группе были идентифицированы патогенные, вероятно патогенные или установленные рискованные варианты у 157 из 1373 пациентов (11,4%). Варианты GBA1 составили большинство обнаруженных, в первую очередь определяемые двумя мягкими распространенными рискованными вариантами GBA1:p.(Thr408Met) и p.(Glu365Lys), после чего следуют LRRK2, PRKN, POLG, PLA2G6 и ATP1A3. Секвенирование полного экзома обеспечило дополнительную диагностическую доходность в 5% у генетически неразрешенных высокорисковых пациентов. Наши результаты также демонстрируют значительные различия в генетических исследованиях по Центральной Европе. Заключение: Данное исследование предоставляет крупнейшую генетическую характеристику БП в Центральной Европе на сегодняшний день. Исследование CEGEMOD расширяет знания о региональном генетическом ландшафте, поддерживает внедрение генетического тестирования в клиническую практику и создает важный ресурс для будущей прецизионной медицины и совместных исследований генетики БП.

Цели: оценить взгляды генетических консультантов на внедрение амбиентного ИИ и его влияние на выгорание консультантов. Материалы и методы: мы использовали методику смешанных методов, проводя опрос о выгорании с использованием валидированного Индекса профессионального удовлетворения Стэнфорда (PFI) до и после внедрения амбиентного ИИ и исследуя взгляды на внедрение через полуструктурированные интервью. Результаты: 64% участников (16/25) заполнили предварительный опрос, из них одиннадцать завершили пост-опросы (69% уровень ответов на все три опроса). 14/25 участников прошли интервью. Использование амбиентного ИИ было связано с снижением выгорания через 90 дней; респонденты, которые сообщили о использовании амбиентного ИИ (по сравнению с неприменением), имели баллы выгорания на 1.05 пункта ниже в среднем (p=0.008). Преимущества внедрения включали эффективное использование с переводчиками, вспомогательные функции памяти, обобщение не структурированных частей заметок (например, история семьи/социальная история) и улучшенное взаимодействие с пациентами. Проблемы включали настройку шаблонов, переменную точность, упрощённый медицинский язык и нарушение доверительных отношений при получении согласия. Этические и регуляторные вопросы включали защиту данных, предвзятость, осведомлённость о ресурсах обучения и опасения по поводу замещения рабочих мест. Обсуждение: документация с использованием амбиентного ИИ может уменьшить бремя документации и уровень выгорания среди генетических консультантов. Оценивая как исходы, так и практические аспекты внедрения, наше исследование предоставляет доказательства для направленного масштабируемого интегрирования инструментов документирования на основе ИИ в клиническую геномную медицину. Заключение: амбиентный ИИ может поддерживать устойчивость рабочей силы в клинической генетике по мере масштабирования инициатив в области геномной медицины в системах здравоохранения. Важно решать конкретные потребности в документировании в генетике, при этом придавая приоритет доверию пациентов, прозрачности и контролю со стороны провайдеров для ответственного внедрения амбиентного ИИ.

Цель: Расстройство аутистического спектра (РАС) является генетически и фенотипически гетерогенным состоянием, что усложняет выявление причинных вариантов. Современные диагностические подходы имеют ограниченную эффективность, подчеркивая необходимость в новых стратегиях. Методы: Мы разработали фенотипический каркас для приоритизации генетических вариантов, ассоциированных с РАС, используя полные фенотипические данные и данные экзомного секвенирования (ЭС) от 125 детей с РАС. Мы использовали номенклатуру Общей фенотипической онтологии (HPO) для приоритизации кандидатных вариантов у каждого ребенка на основе сходства между наблюдаемыми фенотипами и ожидаемыми фенотипами, специфичными для вариантов. Результаты: Мы идентифицировали 228 терминов HPO, объединенных в 41 категорию фенотипов. Гены, ассоциированные с РАС, согласно базам данных HPO и SFARI Gene, были значительно обогащены этими фенотипами по сравнению с не-РАС генами (среднее 16.1+/-5.7 против 6.5+/-5.4; p=1.1e-231; HPO, и 16.0+/-6.7 против 7.3+/-6.0; p=2.1e-57; SFARI), что подтверждает актуальность этой батареи фенотипов для генетики РАС. У 36 генетически разрешенных участников подход, основанный на сходстве фенотипов, поставил 58% причинных вариантов на первое место и 89% в топ-3. В 89 неразрешенных случаях он выделил шесть новых клинически значимых вариантов, что увеличило диагностическую эффективность на 45%. Заключение: Наша новая батарея фенотипов РАС облегчает приоритизацию клинически значимых вариантов РАС и, следовательно, может повысить диагностическую эффективность, открытие генов и точную медицину на основе фенотипов для РАС.