Генетический ландшафт болезни Паркинсона в странах Вишеградской группы: исследование CEGEMOD

Для изучения хронической гранулематозной болезни (ХГБ) в регионе Ближнего Востока и Северной Африки (БВСА) мы провели ретроспективное многоцентровое исследование, чтобы исследовать клинические особенности, инфекции, микроорганизмы, лечение, смертность и выживание пациентов с ХГБ. В исследование было включено 322 пациента; соотношение мужчин и женщин составило 1,8, а медианные возраста начала заболевания и диагностики составили 6,0 и 20,0 месяцев соответственно. Наиболее распространенные инфекции включали пневмонию (58,0%), лимфаденит (49,1%), абсцессы кожи/целлюлит (40,7%) и инвазивный легочный аспергиллез (17,7%). Наиболее часто изолированные микроорганизмы — spp. (22%), spp. (19,3%) и spp. (11,2%). Генетическая диагностика была установлена у 108 (30,4%) пациентов: аутосомно-рецессивное наследование у 84,3% и связанное с X-хромосомой у 15,7%. Медианный возраст выживания составляет 8,5 лет, а оценочный 10-летний уровень выживаемости — 77,3%. ХГБ представляет собой значительную бремя заболевания в регионе БВСА, что требует раннего вмешательства с использованием молекулярного/генетического тестирования и доступности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Прионные болезни могут имитировать болезнь Альцгеймера (БА) при первичном обращении. Критерии диагностирования БА, предложенные Ассоциацией Альцгеймера, указывают на то, что один аномальный высокоспецифичный плазменный биомаркер (включая p-tau217) достаточен для биологической диагностики. Мы исследовали эффективность плазменных биомаркеров БА в различении БА и прионных болезней. Мы проанализировали данные плазменных биомаркеров от пациентов с прионными болезнями из проспективного когортного исследования, набранного через Национальную прионовую клинику Великобритании. Клиническая диагностика прионных заболеваний проводилась или клинически, или с подтверждением при аутопсии, а диагностика БА происходила клинически с подтверждением биомаркеров в ликворе. Плазменные p-tau217, p-tau181, соотношение Aβ42/40, тау, полученный из мозга (BD-tau), легкая цепь нейрофиламентов (NfL) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) измерялись с помощью метода Simoa. Медианные значения биомаркеров в разных группах сравнивались с помощью теста Крускала-Уоллиса, а площадь под кривой операционной характеристики использовалась для сравнения точности в различении прионных болезней от спорадической БА (сБА). p-tau217 и NfL измерялись в валидирующем исследовании в другой лаборатории. В основном исследовании мы проанализировали 345 образцов от 278 человек (средний возраст 58 [SD 13.5], 48.2% женщин), включая 204 с прионными болезнями (121 спорадическая болезнь Крейцфельда-Якоба [БКЯ], 11 iatrogenных БКЯ, 9 варианта БКЯ, 47 медленно прогрессирующих наследственных прионных болезней (НПБ) и 16 быстро прогрессирующих НПБ), 33 с БА и 41 здорового контрольного образца. Для различения прионной болезни без сопутствующей патологии БА от сБА ни один из p-tau217 (площадь под кривой [AUC] [95% ДИ] 0.605 [0.486-0.724]), p-tau181 (AUC 0.554 [0.446-0.661]) или GFAP (AUC 0.514 [0.389-0.640]) не продемонстрировал хороших результатов. Aβ42/40 продемонстрировал умеренные результаты (AUC 0.770 [0.684-0.856]). Соотношение NfL/p-tau217 (AUC 0.996 [0.987-1.000]), NfL (AUC 0.988 [0.974-1.000]), соотношение BD-tau/p-tau217 (AUC 0.963 [0.929-0.996]) и BD-tau (AUC 0.934 [0.890-0.978]) продемонстрировали очень хорошие результаты. В независимом валидирующем исследовании были проанализированы последовательные образцы от 32 пациентов с сБА и 35 пациентов с спорадической болезнью Крейцфельда-Якоба (средний возраст 65.0 [SD 6.4], 56.7% женщин). Соотношение NfL/p-tau217 снова различалось практически идеально (AUC 0.986 [95% ДИ 0.966-1.000]). Плазменные p-tau217 и p-tau181 повышены как при БА, так и при прионных болезнях (независимо от нагрузки сопутствующей патологии БА). Диагностика БА с использованием одного аномального плазменного биомаркера p-tau рискует привести к ошибочной диагностике прионных болезней как БА. Плазменное соотношение NfL/p-tau217 различает почти идеально и может служить сигналом для подозрения на прионные болезни, где это является диагностической возможностью. Это исследование предоставляет доказательства класса II, что плазменное соотношение NfL/p-tau217 различает пациентов с БКЯ от пациентов с БА.

Динамический оптимальный транспорт объединяет оптимальный транспорт, механику жидкостей и теорию градиентного течения в рамках непрерывной динамики, предлагая язык, учитывающий геометрию, для применения в физике, биологии и машинном обучении. Однако традиционные формулировки рассматривают его как задачу ограниченной оптимизации, которая должна явно удовлетворять уравнению сохранения массы, что затрудняет реконструкцию базовой динамики напрямую из данных. Мы предлагаем энергетический вариационный метод для динамического оптимального транспорта (EVMDOT), который реформулирует проблему в рамках энергетической вариационной теории, сочетая карту потока, принцип наименьшего действия и принцип максимальной диссипации. Карта потока преобразует ограниченную задачу в неограниченную, автоматически обеспечивая выполнение уравнения сохранения массы, в то время как баланс между консервативными и диссипативными силами определяет поле скоростей. Примененный к уравнению Фоккера-Планка, EVMDOT восстанавливает как энергетический ландшафт, так и ландшафт Уаддингтона напрямую из временных данными о плотности. В ходе численных экспериментов мы выяснили, что EVMDOT достигает внутреннего баланса между количеством и качеством данных: достаточное количество данных компенсирует ограниченное качество данных, что делает реконструкцию устойчивой к выбору окна наблюдения. Мы также применили EVMDOT к набору данных Инициативы нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI) для вывода потенциального ландшафта амилоидного бета и тау, выявляя два минимума, соответствующих когнитивно нормальному состоянию и стадии болезни Альцгеймера, а также переходный путь между ними.

Пациенты с продвинутой хронической болезнью почек (ХБП) и дислипидемией подвергаются высокому риску почечной недостаточности и сердечно-сосудистых событий, однако многие из них не получают терапии, снижающей уровень липидов. Пентоксифиллин (ПТК) обладает противовоспалительными и антифибротическими свойствами, однако его связь с серьезными кардиоренальными исходами остается неопределенной. Мы провели ретроспективное когортное исследование среди взрослых пациентов с ХБП 3b-5 стадии и дислипидемией, зарегистрированных в программе предшествующей терминальной болезни почек с 2007 по 2018 годы. Пациенты, принимающие терапию, снижающую уровень липидов, были исключены. Инициаторы лечения ПТК были сопоставлены в соотношении 1:1 с не получавшими лечение, используя метод сопоставления по склонности. Основным исходом было прогрессирование к терминальной болезни почек (ТБП). Вторичными исходами были серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (СНСС), снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации на 50% в течение 2 лет и удвоение уровня сывороточного креатинина. Чувствительные анализы включали временно изменяющееся воздействие, лаг и анализы на основе вех. Среди 3542 подходящих пациентов 2776 были включены в сопоставленную когорт. Использование ПТК было связано с более низкими рисками ТБП (коэффициент риска [КР], 0.85; 95% доверительный интервал [ДИ], 0.75-0.96) и СНСС (КР, 0.80; 95% ДИ, 0.65-0.98). Значительных ассоциаций для краткосрочного снижения функции почек или удвоения креатинина не наблюдалось. Анализы чувствительности с учетом времени смягчили оценки, приближая их к нулю, но не указывали на вред. У пациентов с продвинутой ХБП и нелеченой дислипидемией использование ПТК было связано с более низкими рисками почечной недостаточности в анализах, сопоставленных по склонности, тогда как ассоциация с сердечно-сосудистыми событиями была менее убедительной после чувствительных анализов. Эти результаты требуют осторожной интерпретации и дальнейшей валидации.

Геномное редактирование все чаще рассматривается как перспективная технология селекции для укрепления агропродовольственной системы. Однако его успех во многом зависит от принятия технологии фермерами, что остается недостаточно исследованной темой в текущей литературе. В этом исследовании применяется модель целенаправленного поведения (MGB) для изучения намерения фермеров принять геномно редактированный (GE) маниок, устойчивый к болезни коричневых полос маниока, в гипотетическом сценарии развивающейся страны. Данные были собраны через поперечное обследование 357 фермеров маниока на севере Уганды и проанализированы с помощью частичного наименьшего квадратного структурного моделирования. Результаты показывают, что фермеры имеют положительные намерения по отношению к принятию GE маниока, если он станет доступен на рынке. Однако их намерения относительно принятия зависят от их отношения, восприятия контроля над поведением, желания, положительных ожидаемых эмоций и субъективных норм. Негативные ожидаемые эмоции и субъективные нормы не оказали значительного влияния на желание принять GE маниок. Полученные данные также подчеркивают посредническую роль желания и роль аффективных факторов в формировании намерений по принятию, подчеркивая важность двойного подхода в вопросах принятия сельскохозяйственных технологий. Уровень образования фермеров и опыт стали важными модераторами для определенных путей модели, указывая на необходимость сегментированного подхода к содействию принятию GE маниока, когда он станет доступен. Это исследование вносит эмпирический вклад, расширяя применение MGB в области сельскохозяйственной биотехнологии и предлагает практические рекомендации для развития и внедрения GE культур в контексте развивающихся стран, таких как Уганда.

Рак легких является одной из ведущих причин рака и связанных с ним смертей во всем мире, что подчеркивает необходимость идентификации новых мишеней для улучшения раннего обнаружения, терапевтической эффективности и долгосрочных результатов для пациентов. Белок PDLIM2, обладающий PDZ и LIM доменами, является многофункциональным адаптерным белком, который играет роль в биологии рака, особенно в раке легких. Хотя PDLIM2 выполняет различные функции в различных типах рака, значительные клинические, генетические и экспериментальные данные последовательно подтверждают его роль в качестве супрессора опухолей при раке легких. Экспрессия PDLIM2 резко снижена в большинстве легочных опухолей, представляющих собой различные гистологические подтипы и стадии болезни, и его утрата сильно ассоциирована с плохим прогнозом. Механистически PDLIM2 функционирует как E3-убиквитинлигазa или усилитель убиквитинликазы для содействия деградации ключевых транскрипционных факторов, включая NF-κB/RelA и STAT3, тем самым сдерживая связанное с опухолью воспаление, пролиферацию, выживание, уклонение от иммунного ответа и метаболическую репрограммирование. Снижение уровня PDLIM2 при раке легких происходит через согласованные генетические и эпигенетические механизмы, включая утрату гетерозиготности на хромосоме 8p21, гиперметилирование промотора, деацетилирование гистонов и подавление транскрипции, вызванное окислительным стрессом. Функционально восстановление PDLIM2 подавляет рост легочных опухолей, повышает хемочувствительность и содействует противоопухолевому иммунитету, включая ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Кроме того, протуморальный механизм снижения PDLIM2 включает митохондриальную дисфункцию и накопление онкометаболитов, приводящих к активации сигнальной системы фактора, индуцируемого гипоксией-1α. В целом PDLIM2 становится все более важным как биомаркер и терапевтическая мишень для лечения рака легких.