Документация с использованием амбиентного ИИ в клинической генетике: перспективы внедрения и влияние на выгорание

Влияние статинов на эректильную дисфункцию (ЭД) остается предметом интенсивных клинических дискуссий. Предыдущие наблюдательные исследования дали непоследовательные результаты и часто ограничены факторами спутания и обратной причинностью. Чтобы исследовать причинную связь между использованием статинов и риском ЭД, было проведено анализ с использованием двух образцов Менделевской рандомизации на основе данных об ассоциации геномов из UK Biobank и FinnGen. Генетические варианты для общих статинов и специфических типов (аторвастатин, симвастатин и розувастатин) использовались в качестве инструментария. Основной эффект оценивался с использованием метода взвешенного обратного дисперсионного анализа (IVW). Были проведены анализы чувствительности, включая MR-Egger, взвешенное медианное, MR-PRESSO и анализ «оставь один», чтобы обеспечить надежность результатов, а также тест направления MR Steiger для проверки причинной ориентации. Анализ IVW показал, что общее использование статинов связано с повышенным риском ЭД (OR = 1.064; 95% CI, 1.011-1.119; p = .018). Подгрупповый анализ показал, что липофильные статины значительно увеличивают риск ЭД: аторвастатин (OR = 27.892; 95% CI, 1.912-40.977; p = .015) и симвастатин (OR = 4.948; 95% CI, 1.598-15.319; p = .006). В то же время, причинная связь для гидрофильного розувастатина не была установлена (p = .428). Анализы чувствительности подтвердили отсутствие горизонтального плеиотропизма и гетерогенности. Тест направления MR Steiger подтвердил, что причинное направление от использования статинов к ЭД является надежным. Кроме того, анализ «оставь один» продемонстрировал, что общие результаты не обусловлены каким-либо отдельным SNP. Использование статинов, в частности аторвастатина и симвастатина, причинно увеличивает риск ЭД, в то время как розувастатин, похоже, имеет нейтральный эффект.

Современные подходы машинного обучения (МО) в области открытия новых материалов сильно зависят от известных структурных баз данных, что ограничивает их способность выявлять совершенно новые типы структур. В данной работе мы разработали многоминимальный итеративный генетический алгоритм (MMIGA), который интегрирует межатомный потенциал, основанный на искусственной нейронной сети (ANN-ML), с итеративной схемой наказаний, вдохновленной метадинамикой. Мы демонстрируем надежность этого метода на сложной тернарной системе La-Co-Pb, характеризующейся несовместимостью Co-Pb и сложным энергетическим ландшафтом. Алгоритм MMIGA, улучшенный с помощью МО, успешно предсказывает основнойPbam структуру недавно синтезированной антагонистической пары фаз La4Co4Pb, новую структуру, упущенную в предыдущих предсказаниях, зависящих от баз данных МО, одновременно выявляя несколько метастабильных конкурирующих фаз. Кроме того, мы поставили задачу предсказать структуру антагонистической пары фаз La5CoPb2, нового соединения, найденного в ходе предыдущих попыток синтезировать предсказанную фазу La3CoPb. Имея всего лишь информацию о составе, наш подход MMIGA успешно предсказывает орторомбическую структуру La5CoPb2, точно совпадая со структурой, независимо определенной с помощью рентгеновской дифракции. Эффективно сопоставляя как глобальный минимум, так и соответствующие конкурирующие метастабильные состояния, этот подход предоставляет критически важные теоретические понимания выбора фаз для новых квантовых и магнитных материалов.

Домен четвёртых дисульфидов WAP 2 (WFDC2) может выполнять значительную регуляторную роль в раке шейки матки, который является наиболее распространённой опухолью женской репродуктивной системы. Настоящее исследование было направлено на изучение функции WFDC2 в раке шейки матки с использованием экспериментов in vitro и in vivo. В частности, данное исследование оценивало влияние WFDC2 на биологические функции и сигнальный путь ERK/NF-κB в клетках рака шейки матки путём создания плазмид с нокаутом и переэкспрессией WFDC2, которые были трансфицированы в клетки HeLa. Уровни экспрессии генов, таких как WFDC2, E-кадгерин, p38, ERK, p65 и IκBα, оценивались с использованием обратной транскрипции количественной PCR, в то время как уровни белков WFDC2, E-кадгерина, p38, ERK, p65, IκBα, фосфорилированного p-p38, p-ERK, p-NFκB p65 и p-IκBα анализировались с помощью вестерн-блоттинга. Чтобы оценить влияние WFDC2 на рост опухолей рака шейки матки, мыши BALB/c nu (возраст 6–8 недель) были инъецированы клетками HeLa с стабильным нокаутом WFDC2. Для анализа экспрессии Ki67 и маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), включая E-кадгерин, виментин и N-кадгерин, был проведён иммуногистохимический анализ. После нокаута WFDC2 экспрессия эпителиального маркера E-кадгерина увеличилась, в то время как уровни мезенхимальных маркеров (N-кадгерин и виментин) уменьшились, что указывает на снижение EMT, а также на уменьшение подвижности и миграции клеток. Когда клетки с переэкспрессией WFDC2 подвергались обработке ингибитором ERK PD98059 и ингибитором NF-κB PDTC, активность клеток снижалась, а также наблюдалось снижение инвазии и миграции. Эксперименты на животных дополнительно показали, что WFDC2 способствовал пролиферации и инвазии клеток цервикального рака. WFDC2 усиливал миграцию, инвазию и пролиферацию клеток рака шейки матки через сигнальный путь ERK/NF-κB.

Исследование сосредотачивается на двигательных расстройствах и болезни Паркинсона, исследуя дисфункцию нейронных цепей и патофизиологию через призму современных технологий и междисциплинарного подхода. Акцент на нейровизуализации и генетике подчеркивает значимость персонализированного подхода к лечению.

Синдром Шегрена (СС) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, обусловленное взаимодействиями между генетической предрасположенностью, экологическими факторами и изменениями в микробных экосистемах слизистых оболочек. Появляющиеся доказательства, полученные из исследований кишечника, полости рта и поверхности глаза, указывают на то, что микробная дисбиоз сильно ассоциирован с СС. У пациентов часто наблюдается снижение количества полезных комменсальных микроорганизмов и увеличение потенциально патогенных таксонов, что сопровождается нарушением эпителиального барьера, дисбалансом клеток Т-хелперов 17 и регуляторных Т-клеток, аномальными ответами B-клеток и устойчивой активацией сигнального пути интерферона типа I. Несколько механизмов могут способствовать развитию болезни, включая молекулярный мимикрий, экзосомально опосредованную иммунную коммуникацию и изменения в метаболитах, производимых микробиотой. Интегрированные мультиомические подходы, особенно высокопроизводительное секвенирование и метаболомика, выявили микробные сигнатуры и изменения метаболических путей, ассоциированные с СС, что открывает возможности для открытия биомаркеров и терапевтической целевой нацеленности. Стратегии, направленные на микробиоту, такие как пробиотическая поддержка, трансплантация фекальной микробиоты и исследования взаимодействий лекарств с микробиомом, показали перспективы для восстановления иммунной гомеостазы. Однако текущие доказательства остаются ограниченными малыми размерами когорты, методологической гетерогенностью и недостаточной ясностью причинно-следственных связей.

Модификации РНК стали основными регуляторами контроля трансляции при раке. В отличие от транскрипционных перестроек, которые разворачиваются в течение часов, зависящее от модификаций перекрытие трансляции позволяет быстро адаптировать протеом к неблагоприятному микросреде опухоли с дефицитом питательных веществ, гипоксией и иммунологическим давлением. Тем не менее, большинство существующих обзоров структурируют механизмы эпитранскриптомики по типу модификаций или признакам рака, что затрудняет понимание механистической логики, по которой химические метки коллективно изменяют трансляционный аппарат. Этот обзор принимает ориентированный на трансляцию подход, исследуя, как наиболее распространенные модификации на мРНК, тРНК и рРНК регулируют каждую стадию синтеза белка в злокачественных клетках. Мы рассматриваем инструменты эпитранскриптомики, включая химические структуры модификаций, ферментные «писатели», «читатели» и «стиратели», а также технологии детекции, включая секвенирование РНК с использованием нанопор. Затем мы проследим, как модификации контролируют инициацию (циркуляция мРНК под управлением м6A, кап-зависимая трансляция eIF3 и eIF4G2, переключение капы на IRES под управлением 2'-O-метилирования рРНК), элонгацию (остановка рибосом, вызванная м6A, связанная с распадом мРНК, трансляция с уклоном в кодоны с участием тРНК mcm5s2U, набор фактора элонгации, зависящий от YTHDF1) и терминацию (чтение стоп-кодона через псевдоуридинизирование, избегание NMD). Критически важно отметить, что модификации мРНК, тРНК и рРНК не действуют изолированно, а формируют интегрированные сети. Например, м6A на мРНК и tRNA mcm5s2U действуют на противоположных сторонах одной и той же регуляторной оси, что имеет прямые последствия для разработки терапии. Мы оцениваем растущий портфель лекарств, начиная от ингибитора METTL3 STC-15, который сейчас находится на испытаниях 1b/2 фазы, и PROTAC для нацеливания на METTL3, до ингибиторов FTO и ADAR1, и утверждаем, что стратегии комбинированного лечения, основанные на биологии, нацеливающиеся на несколько осей модификаций, будут необходимы для обеспечения долговременного клинического ответа.