Причинная связь между использованием статинов и эректильной дисфункцией: исследование с использованием двух образцов Менделевской рандомизации.

Это исследование направлено на использование метода менделевской рандомизации на основе обобщенных данных (SMR) для изучения потенциальных ассоциаций, связывающих митохондриально-ассоциированные гены с острым повреждением почек (ОПП) и хронической болезнью почек (ХБП). В этом исследовании были использованы митохондриально-ассоциированные гены из базы данных MitoCarta3.0, а также данные о метилировании ДНК (mQTL), экспрессии генов (eQTL) и экспрессии белков (pQTL). Мы получили обобщенную статистику из геномных ассоциационных исследований для ОПП и ХБП из Программы Миллионов Ветеранов США с последующей валидацией в UK Biobank. Метод SMR, дополненный анализом колокализации, использовался для оценки ассоциаций. Мы дополнительно провели валидацию, используя данные eQTL, специфичные для коры почки, из проекта Genotype-Tissue Expression и данные одноклеточной транскриптомики из базы данных KPMP. В открывающих наборах данных анализ SMR выявил 174 mQTL, 64 eQTL и 20 pQTL, ассоциированных с риском ОПП, и 253 mQTL, 80 eQTL и 23 pQTL, ассоциированных с риском ХБП. Всего было идентифицировано 32 mQTL, 16 eQTL и 9 pQTL как общие сигналы, связанные как с риском ОПП, так и с риском ХБП. В частности, были выявлены значительные ассоциации как для ОПП, так и для ХБП, в то время как другие сигналы были специфичны для ХБП. Примечательно, что был идентифицирован общий ген как фактор риска как для ОПП, так и для ХБП в тканях коры почки. Более того, был подтвержден как потенциально защитный фактор для ХБП, хотя размер эффекта был скромным (OR 0.95, 95% CI 0.90-1.00). Это исследование использовало метод SMR для определения потенциальных генов риска и защиты для ОПП и ХБП, что выявило молекулярную связь между митохондриально-ассоциированными генами и почечной недостаточностью.

Исследование посвящено изучению связи между функционированием личности (ФЛ) и симптомами посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) в крупной натуралистической клинической выборке с использованием сетевого аналитического подхода. Цель заключалась в том, чтобы выяснить, сохраняется ли наблюдаемая ранее связь между ФЛ и ПТСР после учета частых сопутствующих заболеваний (депрессии, тревожности и соматических симптомов) и выявить ключевые мосты, соединяющие оба клинических конструкта. Сетевой анализ регрегации частичной корреляции между ФЛ, ПТСР, а также депрессией, тревожностью и соматическими симптомами был оценен на уровне полной шкалы, подсекторов и элементов. Для этого были повторно проанализированы данные Многоцентрового исследования эффективности стационарного психосоматического психотерапевтического лечения (MEPP), включающие в себя 1899 пациентов (Возраст: 39.73 года, СД = 14.11, диапазон = 18-84; женщин = 69%). Наблюдалась надежная условная связь между ФЛ и ПТСР (r = .31). Среди подсекторов ФЛ самоощущение (r = .18) и модель отношений (r = .21) показали прямые связи с ПТСР. Анализ на уровне симптомов выявил негативные убеждения (ПТСР) и низкую самооценку, межличностное недоверие и аффективную регуляцию (ФЛ) в качестве центральных узлов-связей, соединяющих оба конструкта. Связь между функционированием личности и ПТСР специфична и отличается от общего дистресса. Фокус на лечении негативного самоощущения, межличностного (не)доверия и аффективной регуляции может стать перспективным направлением для уменьшения симптомов, особенно у пациентов с сопутствующим ПТСР и нарушениями ФЛ. Регистровый идентификатор клинических испытаний в Германии: DRKS00016412.

Жирные кислоты (ЖК) транспортируются из липидных капель (ЛК) в митохондрии для β-окисления во время голодания клеток. Голодание также запускает поглощение ЛК автографозом и их последующее разрушение лизосомами (липофагия). Механизмы, координирующие эти пути, остаются неясными. В данной работе мы демонстрируем, что PISD-LD, изоформа фосфатидилсерин декарбоксилазы, локализованная в ЛК, способствует передаче ЖК, одновременно ингибируя липофагию. PISD-LD осуществляет контакты между ЛК и митохондрией через взаимодействие с митохондриальной PISD. В клетках с подавлением PISD-LD наблюдается увеличение количества ЛК, при этом транспортировка ЖК и митохондриальное β-окисление ЖК подавляются. Липидные переносные белки ATG2A/B привлекаются PISDs для медиирования передачи ЖК из ЛК в митохондрии. Нарушение контактов ЛК-мистохондрия, опосредованных PISD-LD, активирует липофагию, что способствует разрушению ЛК. PISD-LD связывается с рецептором липофагии Spartin и ингибирует липофагию, препятствуя взаимодействию Spartin-LC3. PISD-LD также регулирует контакты ЛК-мистохондрия и метаболизм липидов в печени мыши. Таким образом, PISD-LD выполняет функцию переключателя между передачей ЖК из ЛК в митохондрии и липофагией, обеспечивая эффективное производство энергии.

Импорт митохондриальных белков критически важен для биогенеза органелл, их поддержания и регенерации — что жизненно необходимо для клеточной гомеостазы. Дисфункция импорта нарушает запасы энергии в клетках, что негативно сказывается на клетках, особенно с высокими энергетическими потребностями, такими как нейроны. Ранее мы показали, что неудача импорта может быть исправлена за счет межклеточного переноса митохондрий (IMT) через туннельные нанотрубки (TNT), однако судьба перенесенных митохондрий и механистическая основа помощи оставались неразрешенными. Здесь мы демонстрируем, что двунаправленный транспорт митохондрий между клетками с дефектными и нормальными митохондриями отличается как по регуляции, так и по последствиям. Перенесенные дефектные митохондрии сильно фрагментированы и предначертаны для канонического лизосомального разрушения. В противоположность этому, митохондрии, продуцирующие активные формы кислорода (АФК), на периферии клеток с нормальными митохондриями, переносятся в соседние клетки, испытывающие сбои импорта. Эти новоприбывшие митохондрии затем накапливаются внутри ранее не характеризованных "митохондриальных тел разрушения" (MDBs). Мы предполагаем, что взаимодействие этих различных случаев митофагии, опосредованной TNT, как канонической, так и неконвенциональной "транс-митофагии", инициирует регенерацию митохондрий и, таким образом, восстанавливает митохондриальную функцию.

Хотя кросс-секционная связь между атерогенным индексом плазмы (АИП) и подагрой была хорошо задокументирована, причинные роли основных компонентов, таких как триглицериды (TG) и липопротеины высокой плотности (HDL-C), еще не были четко установлены. Поэтому целью данного исследования стало разъяснение причинных связей между АИП, его отдельными составляющими и риском подагры, а также исследование потенциальных молекулярных механизмов, лежащих в основе этих ассоциаций. Мы применили интегрированный аналитический подход. В первую очередь были проведены медиационные и кросс-секционные анализы для количественной оценки фенотипических ассоциаций TG, HDL-C и АИП с подагрой. Во-вторых, были применены как многовариантные, так и одноматричные анализы Менделевской рандомизации (MR) для оценки причинных направлений. Наконец, был применен подход сетевой фармакологии для построения сетей взаимодействия, связывающих липидные факторы с подагрой, и были проведены дополнительные анализы обогащения для выявления основных биологических путей, а ключевые гены были идентифицированы с использованием pQTL базы данных Исландии. АИП показал значительную положительную связь с распространенностью подагры (OR = 1.700, p = 0.010), при этом эта связь в основном опосредована HDL-C (45.19%), а не TG или LDL-C. Одномерные MR-анализа показали, что TG оказывает существенное причинное влияние на риск подагры (OR = 1.0058, p < 0.001). Хотя одноматрные MR показали номинально защитную ассоциацию для HDL-C (OR = 0.623, 95% CI: 0.399-0.974, p = 0.042), этот эффект был ослаблен и стал статистически незначимым после многовариантной корректировки для других липидных характеристик (p > 0.05). После корректировки на генетическую корреляцию в многовариантных MR-анализа TG остался единственной липидной характеристикой с надежным и независимым причинным влиянием на подагру (OR = 1.0077, p < 0.001), тогда как ни HDL-C, ни LDL-C не достигли статистической значимости. Генетический набор, связанный с подагрой и TG (Группа B), был значительно обогащен путями передачи сигналов через T-клеточные рецепторы и NF-κB, с ключевыми генами, включая PTPRC, MYD88 и LCK, что поддерживает прямую ось взаимодействия липидов и иммунной системы. В отличие от этого, комбинированный генетический набор TG/HDL-C (Группа F) показал преобладающее обогащение в путях PI3K-Akt и рецепторов цитокинов, тогда как гены, уникально общие для HDL-C и подагры (Группа C), в основном были обогащены основными клеточными процессами без значительного участия воспалительных путей. АИП проявляет нелинейную положительную ассоциацию с подагрой, но эта ассоциация в первую очередь опосредована HDL-C, который сам по себе не имеет независимого защитного эффекта. TG может играть независимую причинную роль в подагре, потенциально вовлекая пути передачи сигналов через T-клеточные рецепторы/NF-κB. Однако эти результаты являются предварительными и требуют дальнейшей проверки.

Грибы часто переходят между патогенными, эндофитными и сапрофитными образами жизни, однако функциональные характеристики, обеспечивающие эти экологические изменения, остаются неясными. Сравнительный анализ ранних и недавно дивергировавших линий показывает контрастные стратегии жизненного цикла. Ранние дивергенты демонстрируют ограниченную ассоциацию с корнями растений, медленную летальность для насекомых, обширное внутрихозяинное размножение и высокую споруляцию, в то время как недавно дивергировавшие штаммы демонстрируют быстрое прорастание на кутикуле насекомых и корнях растений, ускоренное уничтожение хозяев и грибное развитие от трупов к корням растений; большинство также проявляют активность деструксина. Профилирование углеводного использования на 95 субстратах демонстрирует, что расширенная метаболическая широта сильно предсказывает прорастание, реагирующее на кутикулу и растения, вирулентность на различных насекомых и эффективность колонизации корней, связывая производительность между царствами с питательной широтой. Активация иммунного ответа хозяев дополнительно модифицирует вирулентность, специфичную для штаммов, но не перекрывает центральную роль метаболической гибкости. В совокупности эти результаты идентифицируют метаболическую способность как функциональную ось, связывающую приобретение питательных веществ с экологической диверсификацией, предоставляя механистическую основу для понимания экологической пластичности у грибов, ассоциированных с хозяевами.