PISD выступает в роли переключателя между липофагией и переносом жирных кислот в митохондрии.

Хроническое воздействие неорганического мышьяка (iAs) остается серьезной проблемой для здоровья и связано с существенными расстройствами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастроэнтерит, диарею и симптомы, сходные с воспалительными заболеваниями кишечника. Кишечная микробиота играет критическую роль в снижении токсичности мышьяка, поскольку стерильные или обработанные антибиотиками мыши демонстрируют уменьшение экскреции мышьяка с фекалиями и большее накопление в тканях. Мы ранее показали, что метаболит микроорганизмов уролитин А (UroA) защищает от цитотоксичности, апоптоза, окислительного стресса и продукции ROS, вызванных iAs, в in vitro условиях. В этом исследовании, используя человека-мишу (с геном мышиного мышьяк-метилтрансферазы, замененным на человеческий), мы оценили влияние iAs и UroA на функцию кишечного барьера. Долгосрочное воздействие iAs (100 ppb в течение 28 недель) значительно снижало экспрессию белков плотных соединений, что указывало на нарушение целостности кишечного барьера. Лечение UroA защищало мышей hAS3MT от проницаемости кишечника, вызванной iAs, воспаления, укорочения толстой кишки и увеличения отношения веса толстой кишки к ее длине. UroA также снижал уровень воспалительных цитокинов, активность миелопероксидазы (MPO) и поддерживал экспрессию белков плотных соединений эпителиальных клеток кишечника. Более того, анализ микробиоты и метаболомов показал, что лечение UroA защищало от дисбиоза кишечной микробиоты, вызванного iAs, особенно восстанавливая несколько полезных штаммов бактерий и короткоцепочных жирных кислот (например, ацетат и бутират), что приводило к гомеостазу кишечника. В совокупности эти результаты демонстрируют, что UroA смягчает токсичность iAs для кишечника и восстанавливает гомеостаз микробиоты.

Хотя кросс-секционная связь между атерогенным индексом плазмы (АИП) и подагрой была хорошо задокументирована, причинные роли основных компонентов, таких как триглицериды (TG) и липопротеины высокой плотности (HDL-C), еще не были четко установлены. Поэтому целью данного исследования стало разъяснение причинных связей между АИП, его отдельными составляющими и риском подагры, а также исследование потенциальных молекулярных механизмов, лежащих в основе этих ассоциаций. Мы применили интегрированный аналитический подход. В первую очередь были проведены медиационные и кросс-секционные анализы для количественной оценки фенотипических ассоциаций TG, HDL-C и АИП с подагрой. Во-вторых, были применены как многовариантные, так и одноматричные анализы Менделевской рандомизации (MR) для оценки причинных направлений. Наконец, был применен подход сетевой фармакологии для построения сетей взаимодействия, связывающих липидные факторы с подагрой, и были проведены дополнительные анализы обогащения для выявления основных биологических путей, а ключевые гены были идентифицированы с использованием pQTL базы данных Исландии. АИП показал значительную положительную связь с распространенностью подагры (OR = 1.700, p = 0.010), при этом эта связь в основном опосредована HDL-C (45.19%), а не TG или LDL-C. Одномерные MR-анализа показали, что TG оказывает существенное причинное влияние на риск подагры (OR = 1.0058, p < 0.001). Хотя одноматрные MR показали номинально защитную ассоциацию для HDL-C (OR = 0.623, 95% CI: 0.399-0.974, p = 0.042), этот эффект был ослаблен и стал статистически незначимым после многовариантной корректировки для других липидных характеристик (p > 0.05). После корректировки на генетическую корреляцию в многовариантных MR-анализа TG остался единственной липидной характеристикой с надежным и независимым причинным влиянием на подагру (OR = 1.0077, p < 0.001), тогда как ни HDL-C, ни LDL-C не достигли статистической значимости. Генетический набор, связанный с подагрой и TG (Группа B), был значительно обогащен путями передачи сигналов через T-клеточные рецепторы и NF-κB, с ключевыми генами, включая PTPRC, MYD88 и LCK, что поддерживает прямую ось взаимодействия липидов и иммунной системы. В отличие от этого, комбинированный генетический набор TG/HDL-C (Группа F) показал преобладающее обогащение в путях PI3K-Akt и рецепторов цитокинов, тогда как гены, уникально общие для HDL-C и подагры (Группа C), в основном были обогащены основными клеточными процессами без значительного участия воспалительных путей. АИП проявляет нелинейную положительную ассоциацию с подагрой, но эта ассоциация в первую очередь опосредована HDL-C, который сам по себе не имеет независимого защитного эффекта. TG может играть независимую причинную роль в подагре, потенциально вовлекая пути передачи сигналов через T-клеточные рецепторы/NF-κB. Однако эти результаты являются предварительными и требуют дальнейшей проверки.

Для изучения эффектов Платикодина D (PD) на пролиферацию, миграцию и ангиогенез клеток эндотелия EA.hy926, стимулированных супернатантом из модели синовиальных клеток ревматоидного артрита (РА) (MH7A), данное исследование стремится предварительно выяснить его потенциальные механизмы. Клетки MH7A, стимулированные TNF-, были использованы в качестве модели клеток РА. Супернатант из этих клеток был собран и обозначен как кондиционированная среда (КС), которая затем использовалась для стимуляции клеток EA.hy926, тем самым создавая модель эндотелиальных клеток при РА; клетки EA.hy926 были трансдуцированы лентивирусом для суперэкспрессии или нокаута CD146; Экспериментальные группы включали: нормальная контрольная группа, модельная группа (группа с оптимальной стимуляцией КС), и группы лечения PD (PD при концентрациях 1.25, 2.5 и 5 мг/л); sh-CD146+КС, sh-NC+КС, sh-NC, lenti-CD146+КС, lenti-CD146-NC. Спасательный эксперимент включал следующие группы: КС, КС+PD группа, КС+lenti-CD146 группа и КС+lenti-CD146+PD группа лечения. Пролиферация клеток оценивалась с помощью анализа CCK-8; миграция клеток оценивалась через тест раневого заживления; ангиогенез определялся с помощью тестов формирования трубочек; уровень экспрессии CD146 измерялся методом вестерн-блоттинга. В сравнении с нормальной группой, стимуляция КС значительно увеличивала пролиферацию эндотелиальных клеток (<0.01). Однако после 24 часов обработки PD наблюдалось заметное снижение пролиферации клеток (<0.05). Кроме того, стимуляция КС улучшала способность клеток к миграции по сравнению с нормальной группой; это улучшение было значительно уменьшено после лечения PD (<0.01). Более того, способность к образованию трубочек была значительно увеличена при стимуляции КС по сравнению с нормальной группой, но показала значительное подавление после 24 часов лечения PD (<0.0001). Выражение CD146 было значительно увеличено в модельной группе по сравнению с нормальной группой и затем снизилось после лечения PD (<0.01), и зависело от дозы. В спасательном эксперименте, по сравнению с группой лечения PD (КС+PD 5 мг/л), пролиферация, миграция и способность образовывать трубочки клеток в группе суперэкспрессии CD146+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) были значительно увеличены (<0.0001,<0.05,<0.001). Интересно, что по сравнению с группой суперэкспрессии (КС+lenti-CD146), эти способности в группе суперэкспрессии+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) оставались значительно подавленными (<0.0001,<0.0001,<0.05). В этом исследовании мы также обнаружили, что CD146 проявляет значительные пронгиогенные, промиграционные и прополиферативные эффекты в клетках EA.hy926. В то же время, PD показал значительное подавление ангиогенеза, пролиферации и миграции клеток EA.hy926 в зависимости от дозы, и понизил уровень экспрессии CD146 в зависимости от дозы. Суперэкспрессия CD146 частично ослабила антиангиогенный эффект PD, но PD все еще проявлял сильную антиангиогенную активность в клетках с суперэкспрессией CD146, что указывает на то, что PD частично действует через регуляцию CD146 и, возможно, другие пути, отражая его многогранную природу. Это исследование впервые связывает антиангиогенный эффект PD с CD146, открывая перспективное направление терапии для РА.

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что желчные кислоты, традиционно признанные за их роль в пищеварении, также влияют на функции мозга и память. Данное исследование изучало влияние двух вторичных желчных кислот, полученных из микробиоты, дезоксихолевой кислоты (DCA) и гликодезоксихолевой кислоты (GDCA), на память у мышей и связанные молекулярные механизмы. Самцы и самки мышей ежедневно получали пероральное введение DCA, GDCA или контролируемого вещества, и оценивалась пространственная рабочая и референсная память (в тесте Y-лабиринте) и память на распознавание (в тесте на распознавание нового объекта). После тестирования оценивалось выражение генов и активность сигнальных путей в лобной коре и гиппокампе. Введение GDCA после 10 дней нарушало память на распознавание, в то время как прием DCA в течение 12 дней ухудшал пространственную референсную память. Ни одна из желчных кислот, вводившихся в течение 5 дней, не повлияла на пространственную рабочую память. GDCA снизила уровень мРНК субъединиц NMDA-рецепторов (GluN1, GluN2A) и мРНК фактора нейротрофического происхождения головного мозга (BDNF) и ослабила сигнальную активность CREB в лобной коре, что соответствует наблюдаемому дефициту памяти на распознавание. GDCA не изменяла количество транскриптов, кодирующих рецепторы желчных кислот (FXR или TGR5), или их соответствующий уровень белка. В отличие от этого, DCA модифицировала мРНК и белки FXR и TGR5 по регионально специфическому принципу и снижала сигнальную активность CREB в гиппокампе, вероятно, способствуя дефициту пространственной памяти. В лобной коре DCA увеличивала фосфорилирование GluA1 и снижала экспрессию IL-1β и IL-6, что могло помочь сохранить память на распознавание. Исследование метагеномики фекальных образцов не выявило значительных микробиологических отличий, хотя тонкие, незначительные функциональные изменения генов указывали на ранние адаптации. Эти данные показывают, что DCA и GDCA оказывают различные эффекты на когнитивные функции, специфичные к рецепторам и регионам, идентифицируя желчные кислоты как модификаторы коммуникации между микробиомом, кишечником и мозгом.

Это исследование направлено на использование метода менделевской рандомизации на основе обобщенных данных (SMR) для изучения потенциальных ассоциаций, связывающих митохондриально-ассоциированные гены с острым повреждением почек (ОПП) и хронической болезнью почек (ХБП). В этом исследовании были использованы митохондриально-ассоциированные гены из базы данных MitoCarta3.0, а также данные о метилировании ДНК (mQTL), экспрессии генов (eQTL) и экспрессии белков (pQTL). Мы получили обобщенную статистику из геномных ассоциационных исследований для ОПП и ХБП из Программы Миллионов Ветеранов США с последующей валидацией в UK Biobank. Метод SMR, дополненный анализом колокализации, использовался для оценки ассоциаций. Мы дополнительно провели валидацию, используя данные eQTL, специфичные для коры почки, из проекта Genotype-Tissue Expression и данные одноклеточной транскриптомики из базы данных KPMP. В открывающих наборах данных анализ SMR выявил 174 mQTL, 64 eQTL и 20 pQTL, ассоциированных с риском ОПП, и 253 mQTL, 80 eQTL и 23 pQTL, ассоциированных с риском ХБП. Всего было идентифицировано 32 mQTL, 16 eQTL и 9 pQTL как общие сигналы, связанные как с риском ОПП, так и с риском ХБП. В частности, были выявлены значительные ассоциации как для ОПП, так и для ХБП, в то время как другие сигналы были специфичны для ХБП. Примечательно, что был идентифицирован общий ген как фактор риска как для ОПП, так и для ХБП в тканях коры почки. Более того, был подтвержден как потенциально защитный фактор для ХБП, хотя размер эффекта был скромным (OR 0.95, 95% CI 0.90-1.00). Это исследование использовало метод SMR для определения потенциальных генов риска и защиты для ОПП и ХБП, что выявило молекулярную связь между митохондриально-ассоциированными генами и почечной недостаточностью.

Исследование посвящено изучению связи между функционированием личности (ФЛ) и симптомами посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) в крупной натуралистической клинической выборке с использованием сетевого аналитического подхода. Цель заключалась в том, чтобы выяснить, сохраняется ли наблюдаемая ранее связь между ФЛ и ПТСР после учета частых сопутствующих заболеваний (депрессии, тревожности и соматических симптомов) и выявить ключевые мосты, соединяющие оба клинических конструкта. Сетевой анализ регрегации частичной корреляции между ФЛ, ПТСР, а также депрессией, тревожностью и соматическими симптомами был оценен на уровне полной шкалы, подсекторов и элементов. Для этого были повторно проанализированы данные Многоцентрового исследования эффективности стационарного психосоматического психотерапевтического лечения (MEPP), включающие в себя 1899 пациентов (Возраст: 39.73 года, СД = 14.11, диапазон = 18-84; женщин = 69%). Наблюдалась надежная условная связь между ФЛ и ПТСР (r = .31). Среди подсекторов ФЛ самоощущение (r = .18) и модель отношений (r = .21) показали прямые связи с ПТСР. Анализ на уровне симптомов выявил негативные убеждения (ПТСР) и низкую самооценку, межличностное недоверие и аффективную регуляцию (ФЛ) в качестве центральных узлов-связей, соединяющих оба конструкта. Связь между функционированием личности и ПТСР специфична и отличается от общего дистресса. Фокус на лечении негативного самоощущения, межличностного (не)доверия и аффективной регуляции может стать перспективным направлением для уменьшения симптомов, особенно у пациентов с сопутствующим ПТСР и нарушениями ФЛ. Регистровый идентификатор клинических испытаний в Германии: DRKS00016412.