Расшифровка липидной этиологии атерогенного индекса плазмы и подагры: установление причинной роли триглицеридов через NHANES, Менделевскую рандомизацию и сетевую фармакологию.

Предпосылки: Современные подходы к химическим смесям в значительной степени основываются на данных и не учитывают общие биологические механизмы среди компонентов смеси, что подчеркивает необходимость подходов, информированных биологией. Цели: Мы создали интегрированную меру окислительного стресса химической смеси и оценили ее связь с смертностью в населении США. Методы: В выборке было 4574 взрослых (в возрасте [≥] 20 лет) из Национального обследования здоровья и питания (NHANES) 2005-2010. Для получения надежных оценок мы провели 1000 повторных случайных разделений 50:50 на обучающие и тестовые наборы. В каждом обучающем наборе мы использовали квантильную g-компьютинговую модель с учетом веса опроса для моделирования сывороточной гамма-глутамилтрансферазы (GGT), биомаркера окислительного стресса, в зависимости от 30-химической смеси (металлы в крови, полициклические ароматические углеводороды (PAH) в моче, пестициды, фенолы/парабены и фталаты), корректируя на социодемографические, поведенческие и диетические факторы. Затем мы применили полученную модель из каждого обучающего набора к соответствующему тестовому набору для определения экологического риска окислительного стресса (ERSOS), определяемого предсказанными значениями GGT. Связи ERSOS со смертностью от всех причин, сердечно-сосудистой и от рака за 11 лет наблюдения оценивались в тестовых наборах с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса с учетом веса опроса и обобщались по 1000 повторным разделениям. Результаты: Химические вещества с наибольшими положительными весами в квантильной g-компьютинговой модели включали моно-(2-этил-5-гидроксигексовый) фталат, моно-2-этил-5-карбокси-пентиловый фталат, 2-гидроксифлуорен, метилпарабен и бензофенон-3; химические вещества с наиболее негативными весами включали моно-(2-этил-5-оксо-гексовый) фталат и метаболиты PAH (1-гидроксинафталин, 3-гидроксифенантрен и 3-гидроксифлуорен). Медианная корреляция между наблюдаемыми и предсказанными GGT в тестовых наборах составила 0,43 (2,5-й, 97,5-й процентиль: 0,40-0,48). Увеличение ERSOS на одну стандартную девиацию было связано со средней долей риска 1,60 (2,5-й, 97,5-й процентиль: 1,01-2,57) для сердечно-сосудистой смертности. Связи со смертностью от всех причин или рака не были найдены. Обсуждение: Предложенный подход квантильной g-компьютинга с учетом веса опроса может помочь в оценке эффектов химических смесей, информированных биологией, в сложных данных опросов, поддерживая потенциальную полезность для обобщаемых исследований экологических смесей.

Колоректальный рак (КР) зависит от генетических, экологических и диетических факторов, при этом все больше доказательств подчеркивают роль микробиоты кишечника в его развитии. Пробиотики, пребиотики и ферментированные продукты, такие как йогурт, признаны способными способствовать балансировке кишечной микробиоты и потенциально снижать риск КР. Это исследование направлено на изучение ассоциации между потреблением этих диетических компонентов и распространенностью КР среди взрослых старше 50 лет. В ходе исследования были проанализированы данные Национального обследования здоровья и питания (NHANES) с 2001 по 2020 год. Потребление пищи оценивалось с помощью Анкеты о частоте потребления продуктов и Анкеты о потреблении диетических добавок в течение 30 дней, в то время как история КР основывалась на самоотчетах о диагнозах. Применялись многофакторные логистические регрессии с корректировкой на демографические характеристики (возраст, пол, раса/этническая принадлежность, соотношение дохода к уровню бедности, образование), факторы образа жизни (статус курения, общее потребление энергии, потребление красного мяса, общее потребление клетчатки) и клинические переменные (ИМТ, сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания почек, уровень глюкозы в плазме натощак и сывороточный альбумин). В конечный аналитический набор вошло 9405 участников, что соответствует примерно 37 миллионам взрослых граждан США. После корректировки потребление пробиотиков, пребиотиков или йогурта было связано с примерно 50% меньшей вероятностью развития КР (скорректированное отношение шансов = 0,50; 95% ДИ: 0,29-0,88). Эти результаты указывают на потенциальную защитную ассоциацию этих диетических компонентов с КР, вероятно, опосредованную через модуляцию микробиоты кишечника. Хотя поперечный дизайн ограничивает причинную интерпретацию, результаты поддерживают существующую литературу о полезной роли питания в профилактике рака. Необходимы дальнейшие продольные исследования для подтверждения этих ассоциаций и для разработки стратегий общественного здравоохранения, направленных на снижение риска КР с помощью целенаправленных диетических вмешательств.

Соляной стресс серьезно ограничивает рост пшеницы, нарушая фотосинтез, осмотический баланс и клеточный редокс-гомеостаз. В данном исследовании оценивалось, могут ли агматин и N-гидроксипипеколовая кислота, применяемые отдельно или в комбинации, улучшить толерантность пшеницы при стрессе от 200 мМ NaCl. Пшеница выращивалась в тепличных условиях и подвергалась обработке агматином (100 мкМ), N-гидроксипипеколовой кислотой (0,01 мкМ) или их совместным применением. Соляной стресс снижал рост, площадь листьев, относительное содержание воды в листьях, содержание хлорофилла, газообмен, активность Рубиско и накопление биомассы, одновременно увеличивая уровень перекиси водорода, перекисное окисление липидов и утечку электролитов. Оба вещества улучшали характеристики пшеницы при засолении, но их комбинированное применение дало наилучший результат по всем измеренным параметрам роста, фотосинтетическим, осмотическим и антиоксидантным признакам. Комбинированная обработка повысила рост корней и побегов, поддерживала более высокое содержание хлорофилла и активность Рубиско, способствовала газообмену и увеличивала накопление растворимого сахара. Также было снижено окислительное повреждение за счет увеличения активности каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы. Кроме того, комбинированное лечение увеличивало накопление пролина и активировало ключевые ферменты, участвующие в метаболизме пролина, что указывает на улучшение осмотической регуляции при солевом стрессе. Эти результаты свидетельствуют о том, что агматин и N-гидроксипипеколовая кислота действуют через взаимодополняющие физиологические и биохимические пути для улучшения солеустойчивости пшеницы. Комбинированное лечение может предложить полезную фольярную стратегию для улучшения характеристик пшеницы в условиях солености, однако перед практическим применением необходимо провести валидацию в полевых условиях и оптимизацию дозировки.

Представление пептидов, полученных от патогенов, классом I HLA, является необходимым условием для распознавания CD8+ T-клетками. Хотя уже документированы лиганды MHC, лигандом в ходе прогрессирования инфекции остается слабо охарактеризованным. В данной работе мы использовали основанный на МС подход к иммунопептидомике для прямого профилирования иммунопептидома, представленного HLA-A*02:01 у трансгенных мышей. Применяя иерархическую воронку открытий, наш анализ идентифицировал обширный репертуар из 3744 уникально полученных пептидов. Последующая фильтрация для канонических пептидов длиной 8-12 аминокислот, соответствующих типичной длине связывания для лигандов HLA-A*02:01, установила высоконадежный основополагающий лигандом из 3433 пептидов. Анализ исходных белков показал, что эти пептиды происходят из различных белков паразитов, включая значительную долю неохарактеризованных гипотетических белков. Примечательно, что специфические лиганды последовательно определялись как на острых, так и на хронических стадиях, что предполагает стабильное представление MHC-I на протяжении всего цикла инфекции. Интегрируя предсказания с экспериментальной валидацией, мы приоритизировали 73 кандидата с высокой аффинностью, пять из которых продемонстрировали устойчивую способность связываться с HLA-A*02:01. В частности, мы идентифицировали новый лиганд, полученный из гликогенсинтазы (PGS), и определили его структуру кристаллов с HLA-A*02:01, выявив благоприятную архитектуру связывания. В целом, эти результаты расширяют известный ландшафт лигандов, ограниченных HLA-A*02:01, и предоставляют список с высоким приоритетом для будущей функциональной валидации иммуногенности CD8+ T-клеток.

Рибосомы — это незаменимые нано-машины, отвечающие за синтез всех клеточных белков. Их производство, известное как биогенез рибосом, представляет собой высоко сложный и энергоемкий процесс, требующий согласованных действий сотен белков и РНК-факторов для сборки и созревания функциональных компонентов рибосом. Биогенез рибосом все больше признается ключевым фактором, способствующим человеческим заболеваниям: чрезмерное производство рибосом может способствовать возникновению опухолей, в то время как недостаточное или дефективное производство рибосом наблюдается в группе тканеспецифических расстройств, известных как рибосомопатии. Хотя основа этой тканевой специфичности остаётся плохо понятной, наиболее часто затрагиваемыми системами являются кровь, мозг и кости. Недавние достижения в структурной биологии позволили получить высокоразрешимые снимки предшественников (пре-)рибосом на различных стадиях созревания, предлагая новые понимания того, как патогенные вариантами рибосомных белков или факторов сборки нарушают критические молекулярные взаимодействия. В этом обзоре мы выделяем избранные примеры, где структурная информация начинает прояснять молекулярные основы рибосомопатий.

Трипл-негативный рак молочной железы является агрессивным и гетерогенным подтипом рака, для лечения которого комбинация ингибиторов контрольных точек иммунной системы с химиотерапией привела к улучшению результатов у избранных пациентов. Однако первичное и приобретенное сопротивление остаются распространенными проблемами, подчеркивающими необходимость идентификации внешних, поддающихся модификации детерминантов антиопухолевого иммунитета. Увеличивающееся количество доказательств указывает на то, что кишечная и опухолево-сопутствующая микробиота формируют системный и внутритуморальный иммунный тонус и влияют на эффективность противораковых методов лечения. Кроме состава микробиоты, метаболиты, производимые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, производные индола и триптофана, желчные кислоты, полиамины и другие маломолекулярные соединения, могут действовать как функциональные посредники, связывающие микробную экосистему с программированием иммунных клеток и биологией опухоли. Эти метаболиты модулируют функцию дендритных клеток, активацию и здоровье Т-клеток, поляризацию миелоидов, воспалительные установки и метаболические пути в опухолевом микрор.environment, тем самым потенциально усиливая или ограничивая ответы на химиоиммунотерапию. Важно отметить, что в то время как некоторые исследования предлагают внутритуморальные микробные эффекты, большинство клинически значимых доказательств в настоящее время поддерживают системные метаболиты, происходящие из кишечника, и модуляцию иммунного тонуса, которые вторично формируют опухолевый микрор.environment ТНРК. В данном обзоре мы синтезируем современные знания о (i) иммунобиологии трипл-негативного рака молочной железы, релевантной для модуляции, вызванной микробиотой, (ii) особенностях молочной и кишечной микробиоты, сообщенных при ТНРК, и (iii) механистических путях, через которые микробные метаболиты могут регулировать антиопухолевый иммунитет и чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунной системы (ICI). Мы также обсуждаем методические аспекты интеграции профилирования микробиома с метабомикой и иммунным фенотипированием, а также оцениваем новые возможности использования метаболитов, происходящих из микробиоты, в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Наконец, мы подчеркиваем трансляционные стратегии, включая питание, пред- и пробиотики, разумное использование антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и подходы, ориентированные на метаболиты ("постбиотики"), и формируем приоритеты для вспомогательных, ориентированных на ТНРК, проспективных многопрофильных исследований с целью перехода от ассоциативных подписей к действительным вмешательствам.