Освещая расстройства биогенеза рибосом с помощью структурной биологии.

Шизофрения (ШИЗ) и биполярное расстройство (БПР) имеют значительную общую предрасположенность к вариациям, но различаются по когнитивным, медицинским коморбидным состояниям и реакциям на лечение. В данной работе мы декомпозировали это наложение на доминирующие для шизофрении, доминирующие для биполярного расстройства и общие психозные измерения, чтобы проверить, имеют ли эти компоненты различные плейотропные и биологические профили. Используя крупнейшие доступные GWAS для шизофрении и биполярного расстройства, мы применили двунаправленный mtCOJO и Геномный SEM, чтобы вывести SCZcondBIP, BIPcondSCZ и PSY-shared и подтвердить их с помощью межкомпонентных генетических корреляций, психиатрических конечных точек FinnGen и латентных факторов Геномного SEM. Затем мы охарактеризовали каждый компонент по когнитивным, кардиометаболическим и иммунным признакам, после чего провели открытие геномных локусов риска, анализ путей, профилирование развития экспрессии и обогащение целевых препаратов. Три компонента показали выраженную дивергенцию. SCZcondBIP имел отрицательную генетическую корреляцию с когнитивными способностями, уровнем образования, метаболическим синдромом, количеством С-реактивного белка и процентом нейтрофилов, тогда как BIPcondSCZ показал обратный когнитивный профиль и сдвинулся к положительным корреляциям в кардиометаболических и иммунных областях. PSY-shared сохранил смешанный когнитивный паттерн, наблюдаемый на уровне расстройства, и промежуточные периферические корреляции, что указывает на то, что общая предрасположенность к психозу скрывает более сильные расстройства-специфические различия. Контрасты между компонентами были примерно в два раза больше, чем соответствующие контрасты между шизофренией и биполярным расстройством. Мы идентифицировали 248 согласованных геномных локусов риска, включая 81, не обнаруженный в исходном GWAS расстройства. Биологически, PSY-shared был обогащен для синаптической сигнализации, ионных каналов и нейроразвивающихся путей; SCZcondBIP в основном затрагивал пути синаптической сигнализации и клеточной гомеостаза; а BIPcondSCZ показывал более слабое, но отличительное обогащение для синаптической везикулярной биологии. Обогащение целевых препаратов еще больше отделило компоненты, с сильным обогащением антипсихотиками для PSY-shared и отличительными сигналами, не относящимися к антипсихотикам, для условных факторов. Эти находки показывают, что генетический риск шизофрении и биполярного расстройства лучше всего понимается как биологически различимые общие и доминирующие для расстройства измерения, которые дифференцированно отображаются на когнитивной, кардиометаболической, иммунной и молекулярной архитектуре. Эти результаты предоставляют основу для оценки того, улучшат ли компонентные полигенные оценки стратификацию когнитивной, кардиометаболической и воспалительной гетерогенности при тяжелых психических заболеваниях.

Расстройства сна, включая лишение сна, обструктивное апноэ сна (ОАС) и разрушение циркадных ритмов, а также метаболические заболевания, такие как ожирение и диабет 2 типа, представляют собой значимые взаимосвязанные проблемы общественного здравоохранения. Этот обзор направлен на синтез текущих доказательств двустороннего взаимодействия между этими состояниями с акцентом на посредническую роль нарушенной секреции адипокинов. Мы разрабатываем механистическую основу, в которой специфические расстройства сна нарушают циркадные ритмы и изменяют секреторные профили ключевых адипокинов, включая лептин, адипонектин, интерлейкин-6 (IL-6) и ангиопоэтиноподобный белок 4 (ANGPTL4). Лишение сна и его фрагментация способствуют состоянию нарушения секреции лептина и снижению уровней адипонектина, в то время как интермиттирующая гипоксия, вызванная ОАС, существенно увеличивает уровни IL-6 и ANGPTL4. Эти изменения совместно способствуют инсулинорезистентности, дислипидемии и хроническому низкосимптомному воспалению, тем самым повышая риск метаболических заболеваний. В свою очередь, ожирение и диабет усугубляют расстройства сна через механизмы, связанные с висцеральным ожирением, нейроэндокринной дисфункцией (например, активация оси HPA) и симптомами, связанными с диабетом (например, ночной мочеиспускание, невропатическая боль), образуя замкнутый круг. Клинические и преклинические доказательства подчеркивают, что синхронизация сна и циркадной биологии является основополагающей для поддержания гомеостаза адипокинов и метаболического здоровья. Данные помещают здоровье сна и циркадное здоровье в ряд критически важных, модифицируемых факторов риска метаболических нарушений. Интеграция оценки сна и основанных на доказательствах вмешательств (например, СИПАП для ОАС, увеличение продолжительности сна, коррекция циркадных ритмов) в стандартные профилактические и клинические рамки для метаболических заболеваний является многообещающей стратегией. Инициативы в области общественного здравоохранения должны возвысить 'качество сна' как основополагающий аспект здоровья наряду с питанием и физической активностью, чтобы смягчить взаимозависимые эпидемии метаболических и расстройств сна.

Исследование посвящено изучению связи между функционированием личности (ФЛ) и симптомами посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) в крупной натуралистической клинической выборке с использованием сетевого аналитического подхода. Цель заключалась в том, чтобы выяснить, сохраняется ли наблюдаемая ранее связь между ФЛ и ПТСР после учета частых сопутствующих заболеваний (депрессии, тревожности и соматических симптомов) и выявить ключевые мосты, соединяющие оба клинических конструкта. Сетевой анализ регрегации частичной корреляции между ФЛ, ПТСР, а также депрессией, тревожностью и соматическими симптомами был оценен на уровне полной шкалы, подсекторов и элементов. Для этого были повторно проанализированы данные Многоцентрового исследования эффективности стационарного психосоматического психотерапевтического лечения (MEPP), включающие в себя 1899 пациентов (Возраст: 39.73 года, СД = 14.11, диапазон = 18-84; женщин = 69%). Наблюдалась надежная условная связь между ФЛ и ПТСР (r = .31). Среди подсекторов ФЛ самоощущение (r = .18) и модель отношений (r = .21) показали прямые связи с ПТСР. Анализ на уровне симптомов выявил негативные убеждения (ПТСР) и низкую самооценку, межличностное недоверие и аффективную регуляцию (ФЛ) в качестве центральных узлов-связей, соединяющих оба конструкта. Связь между функционированием личности и ПТСР специфична и отличается от общего дистресса. Фокус на лечении негативного самоощущения, межличностного (не)доверия и аффективной регуляции может стать перспективным направлением для уменьшения симптомов, особенно у пациентов с сопутствующим ПТСР и нарушениями ФЛ. Регистровый идентификатор клинических испытаний в Германии: DRKS00016412.

Сенсоневральная тугоухость (СНТ) - это распространенное расстройство с значительной генетической основой. Стандартное секвенирование следующего поколения (NGS) часто не позволяет точно идентифицировать патогенные варианты в гене STRC из-за его сложной геномной структуры, включая крупные перестройки и высокогомологичный псевдоген. Секвенирование длинными считываниями (LRS) обеспечивает улучшенное разрешение для этих сложных областей. Мы разработали комплексный рабочий процесс, который объединяет LRS на основе PacBio с усовершенствованиями, опосредованными маркерами, и валидацией с помощью MLPA, чтобы специально устранить влияние псевдогена. Эта методология была применена для анализа гена STRC в группе из 100 несвязанных тайваньских пациентов с СНТ неизвестного генетического происхождения после начального скрининга методом NGS. Мы идентифицировали биаллельные варианты STRC у 11 несвязанных пациентов (11% диагностический выход), включая гомозиготные делеции, компаунд-гетерозиготные делеции и конверсии, а также компаунд-гетерозиготные однонуклеотидные варианты (SNVs) и варианты числа копий (CNVs). Все несвязанные случаи с биаллельными вариантами STRC были связаны с легкой или умеренной СНТ, что составляет 15,1% от общего числа 73 пациентов с легкой и умеренной СНТ в этом исследовании. Наши результаты подчеркивают диагностическую полезность этой комбинированной стратегии, интегрирующей LRS с усовершенствованиями, опосредованными маркерами, которые были валидированы с помощью тестов MLPA, для выявления сложных вариантов STRC и продвигают понимание генетической этиологии СНТ, которая остается нерешенной традиционными подходами NGS.

Клеточная компартментация имеет основополагающее значение для клеточной организации, однако механобиология в значительной степени понималась через мембранные структуры и сопряженные сигнальные пути. Остается в значительной степени неизвестным, регулируют ли механические силы напрямую биомолекулярные конденсаты, которые организуют многие основные клеточные функции. Этот вопрос особенно актуален для нуклеола, выдающегося ядерного конденсата, который координирует биогенез рибосом и известен своей перестройкой в ответ на различные биохимические нарушения, что ставит его на стык между клеточным состоянием и биосинтетическим контролем. В данной работе мы показываем, что механическое сжатие перестраивает организацию нуклеола и снижает транскрипцию рибосомной ДНК (рДНК), а также идентифицируем нуклеолин как ключевой посредник этого адаптивного ответа. Сжатие вызывает быструю и обратимую перераспределение нуклеолина из нуклеола в ядерную матрицу, что сопровождается снижением занятости в областях промотора рДНК и изменениями в транскрипции рДНК и обработке предшественника рРНК. Ответ нуклеола происходит независимо от классической посттрансляционной регуляции нуклеолина и вместо этого зависит от скорости деформации ядра, при этом организация и функция нуклеола масштабируются с потерей объема ядра, поддерживая механизм биофизической регуляции. В совокупности, наши результаты устанавливают нуклеол как механочувствительный конденсат и показывают двойную регуляцию биогенеза рибосом механическим сжатием, через быструю биофизическую адаптацию на основе нуклеолина, за которой следует более медленная эпигенетическая перестройка.

Взаимосвязи структура-свойство являются основополагающими для биологии, химии и науки о материалах, где функция, реактивность и физический ответ возникают из пространственной, химической и периодической организации. Механистическое объяснение этих взаимосвязей требует интерпретации структурных доказательств с помощью научных принципов и физических ограничений, начиная с стереохимии и связи и заканчивая симметрией, энергиями и периодическим порядком. Однако применение искусственного интеллекта к этому процессу представляет собой общую задачу представления и логического вывода: модели должны сохранять информацию о структурах, характерную для области, и демонстрировать, как конкретные доказательства поддерживают предсказания в этих рамках. Здесь мы представляем SciReasoner, многомодальную научную модель, основанную на native структурной логике, охватывающую белки, небольшие молекулы и неорганические кристаллы. SciReasoner дискретизирует координаты, топологии и периодические связи в единый словарь, учитывающий структуру, рассматривая структурные токены как адресуемые единицы доказательства во время логического вывода. В контролируемом по гомологии прогнозировании систематики генов SciReasoner улучшает аннотацию клеточных компонентов для белков с низкой гомологией и сиротоподобных белков, увеличивая $F_{\max}$ с 0.42 до 0.55. В химии он увеличивает точность одностадийного ретросинтеза с 0.63 до 0.72, генерируя следы разрыва на уровне фрагментов и проверки предшественников. В науке о материалах его представления разделяют элементарные и композитные фазы и разрешают режимы с высоким и низким энергетическим зазором. По 86 тестовым задачам SciReasoner достигает лучших в своем классе результатов по 67 задачам. Двойная слепая экспертная оценка оценивала его логические следы как предпочтительные или хотя бы сопоставимые с таковыми у модели большого языка передового уровня в 98% случаев. Делая структуру проверяемым субстратом для логического вывода в рамках научных ограничений, SciReasoner связывает точное предсказание с интерпретируемым научным выводом.