Связь между функционированием личности и симптомами посттравматического стрессового расстройства: сетевой анализ.

Жирные кислоты (ЖК) транспортируются из липидных капель (ЛК) в митохондрии для β-окисления во время голодания клеток. Голодание также запускает поглощение ЛК автографозом и их последующее разрушение лизосомами (липофагия). Механизмы, координирующие эти пути, остаются неясными. В данной работе мы демонстрируем, что PISD-LD, изоформа фосфатидилсерин декарбоксилазы, локализованная в ЛК, способствует передаче ЖК, одновременно ингибируя липофагию. PISD-LD осуществляет контакты между ЛК и митохондрией через взаимодействие с митохондриальной PISD. В клетках с подавлением PISD-LD наблюдается увеличение количества ЛК, при этом транспортировка ЖК и митохондриальное β-окисление ЖК подавляются. Липидные переносные белки ATG2A/B привлекаются PISDs для медиирования передачи ЖК из ЛК в митохондрии. Нарушение контактов ЛК-мистохондрия, опосредованных PISD-LD, активирует липофагию, что способствует разрушению ЛК. PISD-LD связывается с рецептором липофагии Spartin и ингибирует липофагию, препятствуя взаимодействию Spartin-LC3. PISD-LD также регулирует контакты ЛК-мистохондрия и метаболизм липидов в печени мыши. Таким образом, PISD-LD выполняет функцию переключателя между передачей ЖК из ЛК в митохондрии и липофагией, обеспечивая эффективное производство энергии.

Влияние статинов на эректильную дисфункцию (ЭД) остается предметом интенсивных клинических дискуссий. Предыдущие наблюдательные исследования дали непоследовательные результаты и часто ограничены факторами спутания и обратной причинностью. Чтобы исследовать причинную связь между использованием статинов и риском ЭД, было проведено анализ с использованием двух образцов Менделевской рандомизации на основе данных об ассоциации геномов из UK Biobank и FinnGen. Генетические варианты для общих статинов и специфических типов (аторвастатин, симвастатин и розувастатин) использовались в качестве инструментария. Основной эффект оценивался с использованием метода взвешенного обратного дисперсионного анализа (IVW). Были проведены анализы чувствительности, включая MR-Egger, взвешенное медианное, MR-PRESSO и анализ «оставь один», чтобы обеспечить надежность результатов, а также тест направления MR Steiger для проверки причинной ориентации. Анализ IVW показал, что общее использование статинов связано с повышенным риском ЭД (OR = 1.064; 95% CI, 1.011-1.119; p = .018). Подгрупповый анализ показал, что липофильные статины значительно увеличивают риск ЭД: аторвастатин (OR = 27.892; 95% CI, 1.912-40.977; p = .015) и симвастатин (OR = 4.948; 95% CI, 1.598-15.319; p = .006). В то же время, причинная связь для гидрофильного розувастатина не была установлена (p = .428). Анализы чувствительности подтвердили отсутствие горизонтального плеиотропизма и гетерогенности. Тест направления MR Steiger подтвердил, что причинное направление от использования статинов к ЭД является надежным. Кроме того, анализ «оставь один» продемонстрировал, что общие результаты не обусловлены каким-либо отдельным SNP. Использование статинов, в частности аторвастатина и симвастатина, причинно увеличивает риск ЭД, в то время как розувастатин, похоже, имеет нейтральный эффект.

Хотя кросс-секционная связь между атерогенным индексом плазмы (АИП) и подагрой была хорошо задокументирована, причинные роли основных компонентов, таких как триглицериды (TG) и липопротеины высокой плотности (HDL-C), еще не были четко установлены. Поэтому целью данного исследования стало разъяснение причинных связей между АИП, его отдельными составляющими и риском подагры, а также исследование потенциальных молекулярных механизмов, лежащих в основе этих ассоциаций. Мы применили интегрированный аналитический подход. В первую очередь были проведены медиационные и кросс-секционные анализы для количественной оценки фенотипических ассоциаций TG, HDL-C и АИП с подагрой. Во-вторых, были применены как многовариантные, так и одноматричные анализы Менделевской рандомизации (MR) для оценки причинных направлений. Наконец, был применен подход сетевой фармакологии для построения сетей взаимодействия, связывающих липидные факторы с подагрой, и были проведены дополнительные анализы обогащения для выявления основных биологических путей, а ключевые гены были идентифицированы с использованием pQTL базы данных Исландии. АИП показал значительную положительную связь с распространенностью подагры (OR = 1.700, p = 0.010), при этом эта связь в основном опосредована HDL-C (45.19%), а не TG или LDL-C. Одномерные MR-анализа показали, что TG оказывает существенное причинное влияние на риск подагры (OR = 1.0058, p < 0.001). Хотя одноматрные MR показали номинально защитную ассоциацию для HDL-C (OR = 0.623, 95% CI: 0.399-0.974, p = 0.042), этот эффект был ослаблен и стал статистически незначимым после многовариантной корректировки для других липидных характеристик (p > 0.05). После корректировки на генетическую корреляцию в многовариантных MR-анализа TG остался единственной липидной характеристикой с надежным и независимым причинным влиянием на подагру (OR = 1.0077, p < 0.001), тогда как ни HDL-C, ни LDL-C не достигли статистической значимости. Генетический набор, связанный с подагрой и TG (Группа B), был значительно обогащен путями передачи сигналов через T-клеточные рецепторы и NF-κB, с ключевыми генами, включая PTPRC, MYD88 и LCK, что поддерживает прямую ось взаимодействия липидов и иммунной системы. В отличие от этого, комбинированный генетический набор TG/HDL-C (Группа F) показал преобладающее обогащение в путях PI3K-Akt и рецепторов цитокинов, тогда как гены, уникально общие для HDL-C и подагры (Группа C), в основном были обогащены основными клеточными процессами без значительного участия воспалительных путей. АИП проявляет нелинейную положительную ассоциацию с подагрой, но эта ассоциация в первую очередь опосредована HDL-C, который сам по себе не имеет независимого защитного эффекта. TG может играть независимую причинную роль в подагре, потенциально вовлекая пути передачи сигналов через T-клеточные рецепторы/NF-κB. Однако эти результаты являются предварительными и требуют дальнейшей проверки.

Грибы часто переходят между патогенными, эндофитными и сапрофитными образами жизни, однако функциональные характеристики, обеспечивающие эти экологические изменения, остаются неясными. Сравнительный анализ ранних и недавно дивергировавших линий показывает контрастные стратегии жизненного цикла. Ранние дивергенты демонстрируют ограниченную ассоциацию с корнями растений, медленную летальность для насекомых, обширное внутрихозяинное размножение и высокую споруляцию, в то время как недавно дивергировавшие штаммы демонстрируют быстрое прорастание на кутикуле насекомых и корнях растений, ускоренное уничтожение хозяев и грибное развитие от трупов к корням растений; большинство также проявляют активность деструксина. Профилирование углеводного использования на 95 субстратах демонстрирует, что расширенная метаболическая широта сильно предсказывает прорастание, реагирующее на кутикулу и растения, вирулентность на различных насекомых и эффективность колонизации корней, связывая производительность между царствами с питательной широтой. Активация иммунного ответа хозяев дополнительно модифицирует вирулентность, специфичную для штаммов, но не перекрывает центральную роль метаболической гибкости. В совокупности эти результаты идентифицируют метаболическую способность как функциональную ось, связывающую приобретение питательных веществ с экологической диверсификацией, предоставляя механистическую основу для понимания экологической пластичности у грибов, ассоциированных с хозяевами.

Предпосылки: Современные подходы к химическим смесям в значительной степени основываются на данных и не учитывают общие биологические механизмы среди компонентов смеси, что подчеркивает необходимость подходов, информированных биологией. Цели: Мы создали интегрированную меру окислительного стресса химической смеси и оценили ее связь с смертностью в населении США. Методы: В выборке было 4574 взрослых (в возрасте [≥] 20 лет) из Национального обследования здоровья и питания (NHANES) 2005-2010. Для получения надежных оценок мы провели 1000 повторных случайных разделений 50:50 на обучающие и тестовые наборы. В каждом обучающем наборе мы использовали квантильную g-компьютинговую модель с учетом веса опроса для моделирования сывороточной гамма-глутамилтрансферазы (GGT), биомаркера окислительного стресса, в зависимости от 30-химической смеси (металлы в крови, полициклические ароматические углеводороды (PAH) в моче, пестициды, фенолы/парабены и фталаты), корректируя на социодемографические, поведенческие и диетические факторы. Затем мы применили полученную модель из каждого обучающего набора к соответствующему тестовому набору для определения экологического риска окислительного стресса (ERSOS), определяемого предсказанными значениями GGT. Связи ERSOS со смертностью от всех причин, сердечно-сосудистой и от рака за 11 лет наблюдения оценивались в тестовых наборах с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса с учетом веса опроса и обобщались по 1000 повторным разделениям. Результаты: Химические вещества с наибольшими положительными весами в квантильной g-компьютинговой модели включали моно-(2-этил-5-гидроксигексовый) фталат, моно-2-этил-5-карбокси-пентиловый фталат, 2-гидроксифлуорен, метилпарабен и бензофенон-3; химические вещества с наиболее негативными весами включали моно-(2-этил-5-оксо-гексовый) фталат и метаболиты PAH (1-гидроксинафталин, 3-гидроксифенантрен и 3-гидроксифлуорен). Медианная корреляция между наблюдаемыми и предсказанными GGT в тестовых наборах составила 0,43 (2,5-й, 97,5-й процентиль: 0,40-0,48). Увеличение ERSOS на одну стандартную девиацию было связано со средней долей риска 1,60 (2,5-й, 97,5-й процентиль: 1,01-2,57) для сердечно-сосудистой смертности. Связи со смертностью от всех причин или рака не были найдены. Обсуждение: Предложенный подход квантильной g-компьютинга с учетом веса опроса может помочь в оценке эффектов химических смесей, информированных биологией, в сложных данных опросов, поддерживая потенциальную полезность для обобщаемых исследований экологических смесей.

Симбиотические отношения между прокариотами влияют на взаимодействия в микрообществе, что сказывается на колонизации, выживании и организации. В отличие от конкуренции, виды консорциума способствуют росту путем обмена метаболитами. Данное исследование изучило взаимодействия между двумя первыми колонизаторами кишечника человека: частично аэротолерантным spp. и строгими анаэробами spp. с использованием методов омников. Поддержка роста spp. со стороны subsp. была продемонстрирована с помощью экспериментов по совместной культуре в анаэробных условиях. Метаболомный анализ выявил более 150 уникальных метаболитов, присутствующих в супернатантах subsp., которые отсутствуют у других видов, включая 3-гидроксикаприковую кислоту, D-аланил-D-аланин, 2-изопропилмалиновую кислоту и D-глюкозу 2-фосфат. Эти соединения служили питательными субстратами, включая источники углерода и азота, значительно усиливающими рост spp. В опытах на мышах ранняя колонизация subsp. консолидации колонизации (1,7&nbsp;×&nbsp;10 до 9,7&nbsp;×&nbsp;10 основание кода/g фекальной пробы) путем предоставления этих метаболитов как ниши. Эти выводы подчеркивают, что subsp. играет важную роль в колонизации кишечника spp. благодаря своему эксклюзивному метаболическому профилю, предлагая понимание распределенной метаболической активности в кишечных сообществах и подчеркивая значимость специфических метаболитов в раннем установлении микробов.