Интегрированный анализ вариантов STRC при наследственной потере слуха с использованием метода уточнения вручную с помощью секвенирования длинных фрагментов и валидации методом MLPA.

Диффузная большая B-клеточная лимфома (ДБЛКЛ) представляет собой сложное заболевание с тяжелой диагностикой. Цель данного исследования — изучить потенциальные патогенные гены. Мы выявили гены риска ДБЛКЛ (ГРД) с помощью методов менделевской рандомизации выражения количественных признаков (eQTL-MR). Для изучения биологических функций были проведены анализы по терминологии генов (GO) и Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG). Данные секвенирования РНК на уровне отдельных клеток (scRNA-seq) были проанализированы для определения субклеточной локализации. Анализы иммунной инфильтрации исследовали роль генов в иммунном микросреде ДБЛКЛ. В заключение, были проведены анализы чувствительности к лекарствам для предсказания потенциально чувствительных препаратов. В результате анализа eQTL-MR и прогностических анализов мы выявили 15 генов, ассоциированных как с патогенезом, так и с прогнозом ДБЛКЛ. Эти гены были успешно интегрированы в модель риска гена, что дало площадь под кривой (AUC) 0.787. Анализы обогащения GO и KEGG генов локализовали значимые пути, в том числе сигнальную трансдукцию NF-κB. Анализ scRNA-seq показал, что ГРД могут быть связаны с иммунной микросредой ДБЛКЛ. Дополнительный анализ иммунной инфильтрации подтвердил ключевую роль иммунной инфильтрации в злокачественном прогрессировании ДБЛКЛ. Это исследование выявляет 15 генов риска как потенциальные патогенные и терапевтические биомаркеры для ДБЛКЛ. Эти результаты предоставляют новые идеи и мишени для понимания патогенеза, диагностики и лечения ДБЛКЛ.

Метастазирование является одним из основных факторов, определяющих неэффективность лечения и смертность при раке щитовидной железы, однако взаимодействие между злокачественной эволюцией и иммунной микросредой остается недостаточно охарактеризованным. Иммунотерапия обещает перспективы, но ее эффективность требует более глубокого понимания опухоль ассоциированной иммунной инвазии и регуляции контрольных точек. В этом исследовании мы создали высокоразрешимую транскриптомную атлас экосистемы рака щитовидной железы, проанализировав 55 005 одноклеточных из парных первичных опухолей и метастазов в лимфатические узлы. Объединив индукцию хромосомной копийной вариации (CNV) с консенсусным неотрицательным матричным факторизациями (cNMF), мы расшифровали внутреннюю гетерогенность злокачественных эпителиальных клеток, выявив различные транскрипционные программы и развитие траекторий, запускающих метастатическую каскаду. Метастатическая ниша показала значительное перепрограммирование иммуносупрессивного ландшафта, отличающегося обогащением FOXP3⁺ регуляторными Т-клетками (Treg), LAMP3⁺ дендритными клетками (DCs) и CCL18⁺ макрофагами M2-подобного типа. Примечательно, что в то время как канонические контрольные точки PD-1 и PD-L1/2 показали минимальное выражение, анализ взаимодействия лиганда и рецептора выявил оси LAG3-LGALS3 как доминирующие пути уклонения от иммунного ответа, которые медиируют взаимодействие между CD8⁺ Т-клетками и опухолевым стромой. В заключение, это исследование всесторонне отображает совместную эволюцию пластичности злокачественных тироцитов и иммуносупрессивной метастатической ниши. Раскрывая специфическую роль LAMP3⁺ DC и идентифицируя LAG3/TIGIT как критические альтернативные контрольные точки, наши выводы ставят под сомнение полезность традиционной блокировки PD-1 в этом контексте и предоставляют надежное молекулярное обоснование для разработки стратегий иммунотерапии нового поколения, адаптированных к раку щитовидной железы. Несмотря на ограничения, связанные с небольшим объемом выборки, эти данные служат основой для дальнейшего изучения метастатического иммунного ландшафта при раке щитовидной железы.

Цефтазидим-авибактам (CZA) и имипенем-ребактам (IMR) представляют собой комбинации бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамаз, активные против карбапенем-устойчивых бактерий (CRPA), однако о развитии устойчивости к этим препаратам сообщается всё чаще. В данном исследовании были отобраны 916 изолятов CRPA, собранных с 2016 по 2025 годы, и с помощью ПЦР было выявлено пятьдесят положительных изолятов. Обнаружено пять подтипов, включая GES-1 (68%), GES-5 (24%), GES-7 (2%), GES-15 (4%) и новый вариант GES-69 (2%). Тестирование антимикробной чувствительности методом микродилюции в бульоне показало различные паттерны устойчивости. Изоляторы, содержащие GES-1 и GES-5, продемонстрировали повышенные значения MIC для CZA, в то время как GES-15 был связан с увеличением MIC для IMR. Эксперименты по клонированию и структурное моделирование показали, что замены в позиции 170, изменения в конфигурации Ω-петли и изменения остатков, таких как E104, могут влиять на связывание субстрата и взаимодействие с ингибиторами. Секвенирование целого генома показало, что варианты GES находились в хромосоме в пределах интегронов класса 1, встроенных в транспозоны, похожие на Tn. Анализ общедоступных геномов также показал, что положительные изоляторы в основном ассоциированы с высокорисковым клон ST235, распределены по нескольким грамм-отрицательным видам, с энтеробактериями в качестве доминирующего хозяина, и демонстрируют расширяющееся межвидовое распределение. В заключение, эти результаты демонстрируют, что специфическое для подтипа разнообразие ферментов GES, вероятно, будет формировать активность комбинаций бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамаз в рамках консервативной фонов ST235.

Пациенты с продвинутой хронической болезнью почек (ХБП) и дислипидемией подвергаются высокому риску почечной недостаточности и сердечно-сосудистых событий, однако многие из них не получают терапии, снижающей уровень липидов. Пентоксифиллин (ПТК) обладает противовоспалительными и антифибротическими свойствами, однако его связь с серьезными кардиоренальными исходами остается неопределенной. Мы провели ретроспективное когортное исследование среди взрослых пациентов с ХБП 3b-5 стадии и дислипидемией, зарегистрированных в программе предшествующей терминальной болезни почек с 2007 по 2018 годы. Пациенты, принимающие терапию, снижающую уровень липидов, были исключены. Инициаторы лечения ПТК были сопоставлены в соотношении 1:1 с не получавшими лечение, используя метод сопоставления по склонности. Основным исходом было прогрессирование к терминальной болезни почек (ТБП). Вторичными исходами были серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (СНСС), снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации на 50% в течение 2 лет и удвоение уровня сывороточного креатинина. Чувствительные анализы включали временно изменяющееся воздействие, лаг и анализы на основе вех. Среди 3542 подходящих пациентов 2776 были включены в сопоставленную когорт. Использование ПТК было связано с более низкими рисками ТБП (коэффициент риска [КР], 0.85; 95% доверительный интервал [ДИ], 0.75-0.96) и СНСС (КР, 0.80; 95% ДИ, 0.65-0.98). Значительных ассоциаций для краткосрочного снижения функции почек или удвоения креатинина не наблюдалось. Анализы чувствительности с учетом времени смягчили оценки, приближая их к нулю, но не указывали на вред. У пациентов с продвинутой ХБП и нелеченой дислипидемией использование ПТК было связано с более низкими рисками почечной недостаточности в анализах, сопоставленных по склонности, тогда как ассоциация с сердечно-сосудистыми событиями была менее убедительной после чувствительных анализов. Эти результаты требуют осторожной интерпретации и дальнейшей валидации.

Хроническая болезнь почек (ХБП) является глобальной проблемой здравоохранения, характеризующейся высокой распространенностью и смертностью, однако её патогенез остается недостаточно изученным. Цель данного исследования заключалась в изучении микробных биомаркеров, связанных с прогрессированием ХБП на различных стадиях, с применением секвенирования 16S рДНК, дополненного методами машинного обучения, включая регрессию Lasso, алгоритм Boruta и K-кратную перекрестную проверку, а также анализом микробной сети. Фекальные образцы были собраны от группы, состоящей из шести пациентов со стадией II ХБП, пяти со стадией III ХБП, семи со стадией IV ХБП и девяти здоровых контролей. После контроля качества секвенирования мы проанализировали микробный состав, богатство и разнообразие, выявив значительные различия между группами. Были идентифицированы десять дифференциальных микробных таксонов, при этом наибольшее относительное abundantest имели и. Методы машинного обучения выделили шесть микробных биомаркеров, включая и, все с показателями AUC более 0.7, что указывает на их потенциал в различении пациентов с ХБП и здоровых людей. Более того, анализ факторов воздействия выявил 26, 27 и 39 микробных взаимодействий между стадиями II, III, IV ХБП и контролями соответственно. В заключение, наш интегративный анализ проясняет специфические для стадии биомаркеры кишечной микробиоты и функциональные пути, которые участвуют в прогрессировании ХБП, тем самым поддерживая механистическую роль кишечно-почечного взаимодействия и подчеркивая потенциал для интервенций на основе микробиоты и ранних диагностических подходов при ХБП.

Высоко патогенные вирусы птичьего гриппа A(H5N1) клада 2.3.4.4b, генотипа D1.1, являются причиной широко распространенных вспышек среди птицы и продолжают вызывать спорадические, иногда серьезные, инфекции у людей. В данном исследовании мы охарактеризовали дикий штамм вируса гриппа A(H5N1) D1.1 (BC-H5N1-WT) и его вариант с мутированным нейрамидазом H275Y (BC-H5N1-H275Y), обнаруженные на фермах в Британской Колумбии, Канада, во время вспышки осенью 2024 года. Анализ оценивал кинетику репликации в клетках MDCK, супернатанты собирались на разных днях после инфицирования (p.i.) и титровались с помощью TCID и qRT-PCR. Чувствительность к ингибиторам нейроминидазы была определена с помощью проб ингибирования NA, в то время как чувствительность к балкилавирной кислоте оценивалась с использованием теста на снижение бляшек. Вирулентность оценивалась у мышей BALB/c, инфицированных сериями 10-кратных разводнений каждого вируса для мониторинга потерь веса и смертности. Вирусные титры в легких, мозге, носу, почках, селезенке и сердце были количественно оценены на 4-й день p.i. Вирус BC-H5N1-WT был чувствителен ко всем четырем протестированным противовирусным препаратам, в то время как BC-H5N1-H275Y проявил устойчивость к осельтамивиру и перамивиру, но остался чувствителен к занамивиру и балкилавирной кислоте. Вирус BC-H5N1-WT продемонстрировал значительно более высокие титры вирусной репликации, чем BC-H5N1-H275Y на всех протестированных временных точках и показал большие размеры бляшек. У мышей вирус BC-H5N1-WT был более вирулентным с LD50 значениями 1.78 × 10 PFUs по сравнению с 8.71 × 10 PFUs для BC-H5N1-H275Y, и производил более высокие вирусные титры в легких и других органах. Несмотря на сниженные фитнес-показатели устойчивого варианта H5N1 D1.1, его возникновение в отсутствие вирусного селекционного давления подчеркивает необходимость продолжающегося мониторинга.