Специфическая для расстройства и общая генетическая архитектура шизофрении и биполярного расстройства

Цель: Расстройство аутистического спектра (РАС) является генетически и фенотипически гетерогенным состоянием, что усложняет выявление причинных вариантов. Современные диагностические подходы имеют ограниченную эффективность, подчеркивая необходимость в новых стратегиях. Методы: Мы разработали фенотипический каркас для приоритизации генетических вариантов, ассоциированных с РАС, используя полные фенотипические данные и данные экзомного секвенирования (ЭС) от 125 детей с РАС. Мы использовали номенклатуру Общей фенотипической онтологии (HPO) для приоритизации кандидатных вариантов у каждого ребенка на основе сходства между наблюдаемыми фенотипами и ожидаемыми фенотипами, специфичными для вариантов. Результаты: Мы идентифицировали 228 терминов HPO, объединенных в 41 категорию фенотипов. Гены, ассоциированные с РАС, согласно базам данных HPO и SFARI Gene, были значительно обогащены этими фенотипами по сравнению с не-РАС генами (среднее 16.1+/-5.7 против 6.5+/-5.4; p=1.1e-231; HPO, и 16.0+/-6.7 против 7.3+/-6.0; p=2.1e-57; SFARI), что подтверждает актуальность этой батареи фенотипов для генетики РАС. У 36 генетически разрешенных участников подход, основанный на сходстве фенотипов, поставил 58% причинных вариантов на первое место и 89% в топ-3. В 89 неразрешенных случаях он выделил шесть новых клинически значимых вариантов, что увеличило диагностическую эффективность на 45%. Заключение: Наша новая батарея фенотипов РАС облегчает приоритизацию клинически значимых вариантов РАС и, следовательно, может повысить диагностическую эффективность, открытие генов и точную медицину на основе фенотипов для РАС.

Расстройства сна, включая лишение сна, обструктивное апноэ сна (ОАС) и разрушение циркадных ритмов, а также метаболические заболевания, такие как ожирение и диабет 2 типа, представляют собой значимые взаимосвязанные проблемы общественного здравоохранения. Этот обзор направлен на синтез текущих доказательств двустороннего взаимодействия между этими состояниями с акцентом на посредническую роль нарушенной секреции адипокинов. Мы разрабатываем механистическую основу, в которой специфические расстройства сна нарушают циркадные ритмы и изменяют секреторные профили ключевых адипокинов, включая лептин, адипонектин, интерлейкин-6 (IL-6) и ангиопоэтиноподобный белок 4 (ANGPTL4). Лишение сна и его фрагментация способствуют состоянию нарушения секреции лептина и снижению уровней адипонектина, в то время как интермиттирующая гипоксия, вызванная ОАС, существенно увеличивает уровни IL-6 и ANGPTL4. Эти изменения совместно способствуют инсулинорезистентности, дислипидемии и хроническому низкосимптомному воспалению, тем самым повышая риск метаболических заболеваний. В свою очередь, ожирение и диабет усугубляют расстройства сна через механизмы, связанные с висцеральным ожирением, нейроэндокринной дисфункцией (например, активация оси HPA) и симптомами, связанными с диабетом (например, ночной мочеиспускание, невропатическая боль), образуя замкнутый круг. Клинические и преклинические доказательства подчеркивают, что синхронизация сна и циркадной биологии является основополагающей для поддержания гомеостаза адипокинов и метаболического здоровья. Данные помещают здоровье сна и циркадное здоровье в ряд критически важных, модифицируемых факторов риска метаболических нарушений. Интеграция оценки сна и основанных на доказательствах вмешательств (например, СИПАП для ОАС, увеличение продолжительности сна, коррекция циркадных ритмов) в стандартные профилактические и клинические рамки для метаболических заболеваний является многообещающей стратегией. Инициативы в области общественного здравоохранения должны возвысить 'качество сна' как основополагающий аспект здоровья наряду с питанием и физической активностью, чтобы смягчить взаимозависимые эпидемии метаболических и расстройств сна.

Цель исследования заключалась в оценке реальной реализации генетического скрининга новорожденных (ГСН) в отношении уровня позитивности, частоты носительства и диагностической точности при наследственных метаболических расстройствах (НМР), а также в изучении осуществимости и проблем в региональном клиническом применении. В исследование было включено 1590 новорожденных (август 2023 — ноябрь 2024), родители которых выбрали ГСН. Применялась целевая панель секвенирования, охватывающая 465 генов, относящихся к 596 заболеваниям, вместе с традиционным биохимическим скринингом на 46 нарушений. Варианты были классифицированы согласно рекомендациям ACMG. Позитивные случаи были повторно вызваны для подтверждающего секвенирования методом Сангера и дополнительных биохимических тестов. Мы рассчитали уровень принятия, частоту носительства, идентифицировали горячие варианты и сравнили частоты аллелей с данными gnomAD_EAS. Диагностическую эффективность сравнили с биохимическим скринингом. Уровень принятия составил 10,41% (1590/15,272). Общая позитивность составила 7,74% (123/1590). Из них 10 оказались положительными на гены, связанные с НМР, 8 из которых были подтверждены, что дало положительное прогностическое значение (PPV) 80,00% для НМР, что значительно выше, чем 5,71% у биохимического скрининга. Мы обнаружили 2354 варианта с частотой носительства 70,94%. Горячие варианты НМР включали c.609G>A, c.658_660del и c.1286A>G, частоты малых аллелей которых отличались от gnomAD, что указывает на региональную специфику. Высокие показатели носительства также наблюдались у генов лизосомного хранения (c.1901T>C, 53,57%; c.2041G>A, 32,14%). ГСН показывает высокое PPV и специфичность, сокращая количество ложноположительных результатов и предоставляя ранние молекулярные данные о НМР. Отличия горячих и малых аллельных частот подчеркивают необходимость создания местной генетической базы данных. Несмотря на растущее принятие ГСН, такие факторы, как стоимость и различные уровни осведомленности среди медицинских работников, остаются барьерами для его более широкого внедрения. Это исследование предоставляет предварительные данные в поддержку реализации региональных программ генетического скрининга новорожденных и информирует стратегии вторичной и третичной профилактики.

Исследование посвящено изучению связи между функционированием личности (ФЛ) и симптомами посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) в крупной натуралистической клинической выборке с использованием сетевого аналитического подхода. Цель заключалась в том, чтобы выяснить, сохраняется ли наблюдаемая ранее связь между ФЛ и ПТСР после учета частых сопутствующих заболеваний (депрессии, тревожности и соматических симптомов) и выявить ключевые мосты, соединяющие оба клинических конструкта. Сетевой анализ регрегации частичной корреляции между ФЛ, ПТСР, а также депрессией, тревожностью и соматическими симптомами был оценен на уровне полной шкалы, подсекторов и элементов. Для этого были повторно проанализированы данные Многоцентрового исследования эффективности стационарного психосоматического психотерапевтического лечения (MEPP), включающие в себя 1899 пациентов (Возраст: 39.73 года, СД = 14.11, диапазон = 18-84; женщин = 69%). Наблюдалась надежная условная связь между ФЛ и ПТСР (r = .31). Среди подсекторов ФЛ самоощущение (r = .18) и модель отношений (r = .21) показали прямые связи с ПТСР. Анализ на уровне симптомов выявил негативные убеждения (ПТСР) и низкую самооценку, межличностное недоверие и аффективную регуляцию (ФЛ) в качестве центральных узлов-связей, соединяющих оба конструкта. Связь между функционированием личности и ПТСР специфична и отличается от общего дистресса. Фокус на лечении негативного самоощущения, межличностного (не)доверия и аффективной регуляции может стать перспективным направлением для уменьшения симптомов, особенно у пациентов с сопутствующим ПТСР и нарушениями ФЛ. Регистровый идентификатор клинических испытаний в Германии: DRKS00016412.

Равулизумаб, ингибитор компонента 5 комплемента, был одобрен для лечения взрослых с положительным титром антител к аквапорину-4 (AQP4-Ab+) при расстройствах спектра невропатической оптики (NMOSD) на основании результатов основной лечебной стадии (PLP) исследования CHAMPION-NMOSD, многоцентрового, открытого, контролируемого плацебо клинического испытания III фазы. Здесь мы представляем окончательные результаты эффективности и безопасности CHAMPION-NMOSD (PLP и длительного наблюдения [LTE]). Взрослые пациенты с AQP4-Ab+ NMOSD получили назначение равулизумаба внутривенно, в начальной дозе, основанной на весе, в день 1, а затем в поддерживающей дозе в день 15 и каждые 8 недель впоследствии. После завершения PLP (до 2,5 лет) пациенты могли пройти в LTE. Первичной конечной точкой был срок до первого подтвержденного рецидива на испытании. Для внешнего сравнения использовалась группа плацебо клинического испытания III фазы экулизумаба PREVENT, поскольку наличие экулизумаба на момент начала CHAMPION-NMOSD не позволяло использовать одновременный контроль плацебо. Из 58 пациентов, прошедших исследование, 56 вошли и 55 завершили LTE. Общая медиана (диапазон) наблюдения составила 170,3 (11,0-243,0) недель, из которых 100,8 (53-137) недель приходятся на LTE. Ни один пациент, получавший равулизумаб, не имел подтвержденных рецидивов на испытании на протяжении PLP (84,0 пациентолет) и LTE (105,7 пациентолет); относительное снижение риска рецидива по сравнению с плацебо (n = 47) составило 98,9% (95% ДИ 91,8-100; < 0,0001). Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения (TEAEs), и серьезные TEAEs были зарегистрированы соответственно у 94,8% и 27,6% пациентов во время PLP и LTE. Большинство TEAEs были 1 степени и не были связаны с равулизумабом. Один пациент прекратил прием равулизумаба из-за TEAEs. Два случая менингококковой инфекции произошли во время PLP; ни одного случая не было во время LTE. Один случай смерти от гипертонической болезни сердца (не связанной с равулизумабом) произошел во время LTE. Долгосрочное лечение равулизумабом (медиана наблюдения, >3 года) продолжало показывать значительное снижение риска рецидива у пациентов с AQP4-Ab+ NMOSD, а профиль безопасности соответствовал известному профилю безопасности равулизумаба. ClinicalTrials.gov, NCT04201262; EudraCT: 2019-003352-37. Подано 11 декабря 2019 года. Первый пациент зарегистрирован: 13 декабря 2019 года. clinicaltrials.gov/study/NCT04201262. Это исследование предоставляет доказательства класса III о том, что долгосрочное лечение равулизумабом, по сравнению с плацебо, снижает вероятность клинического рецидива у пациентов с AQP4-Ab+ NMOSD.

Исследование сосредотачивается на двигательных расстройствах и болезни Паркинсона, исследуя дисфункцию нейронных цепей и патофизиологию через призму современных технологий и междисциплинарного подхода. Акцент на нейровизуализации и генетике подчеркивает значимость персонализированного подхода к лечению.