Генетическое секвенирование новорожденных как первоочередной вариант: исследование клинической реализации в Северном Китае.

В Китае в 2024 году произошёл резкий рост случаев коклюша. Мы поставили цель охарактеризовать эпидемиологические тенденции, клинические симптомы и молекулярную эволюцию, используя платформу наблюдения на основе цифровых технологий в четырёх крупных городах Китая. С мая 2024 года по август 2025 года у симптоматических пациентов в Пекине, Шанхае, Гуанчжоу и Шэньчжэне проводился скрининг с помощью цифровой платформы здравоохранения. Позитивность определялась с использованием RT-PCR, направленного на IS481. Геномный анализ, включая типирование MLVA и секвенирование генов вирулентности/резистентности, был проведён для подгруппы образцов с высокой вирусной нагрузкой. Всего 3356 (4,9%) участников дали положительный результат по скринингу IS481. Наблюдалась значительная пространственно-временная неоднородность позитивности, достигшая пика в середине 2024 года, за которой последовал переход в 2025 году. Шанхай (7,8%) демонстрировал значительно более высокий коэффициент позитивности по сравнению с Пекином (2,1%) и Гуанчжоу и Шэньчжэном (2,6%). Примечательно, что 52,4% (1759/3356) случаев произошли среди детей школьного возраста (6-17 лет), что ознаменовывает значительный сдвиг уязвимости от дошкольников к школьникам. Клинически коклюш проявлялся особым профилем, характеризующимся высокой распространённостью кашля (85,0%-90,2%) и низкой частотой лихорадки (6,6%-12,8%). Геномный надзор (n = 63) подтвердил абсолютное преобладание линейки, чувствительной к эритромицину (95,2%) среди подгруппы с высокой бактериальной нагрузкой. Тест на основе IS481 среди пользователей цифровой платформы с симптомами показывает критический сдвиг коклюша к школьному возрасту и преобладание в подгруппе с высокой нагрузкой. Эти результаты подчеркивают клиническую необходимость вакцинационных стратегий, нацеленных на развивающиеся уязвимые группы, и подчеркивают необходимость продолжать наблюдение за циркулирующими вариантами.

Хондроциты суставов и хондроциты пластин роста имеют общего предшественника, но расходятся в процессе развития для образования различных типов хрящевых тканей, специфичных для их функций: постоянные суставные хондроциты создают и поддерживают бесфрикционную поверхность для артикуляции сустава, в то время как временные хондроциты пластин роста закладывают матричный фундамент для новой кости. После травмы суставные хондроциты могут аномально подвергаться изменениям, схожим с дифференцировку клеток пластин роста. Процессы, контролирующие как расхождение этих линий во время развития, так и изменение судьбы в заболевание, плохо поняты, но являются важными для разработки новых терапий, направленных на замедление дегенерации сустава. Мы создали модель развития человеческого хряща, используя человеческие плюрипотентные стволовые клетки (hPSCs), где сами клетки порождают зонально организованные суставные хрящевые ткани, подобные родному суставному хрящу. Мы подвергли эти ткани испытаниям в определенные моменты времени во время дифференцировки, точно определив время ограничения линии. Долгосрочные функциональные эксперименты в сочетании с секвенированием РНК одиночных клеток в течение дифференцировки и после испытания выявили ключевую роль внеклеточного матрикса в модуляции активности хондроцитов и определили терапевтические мишени, которые могут замедлить патогенную дифференцировку и прогрессирование заболеваний.

Сенсоневральная тугоухость (СНТ) - это распространенное расстройство с значительной генетической основой. Стандартное секвенирование следующего поколения (NGS) часто не позволяет точно идентифицировать патогенные варианты в гене STRC из-за его сложной геномной структуры, включая крупные перестройки и высокогомологичный псевдоген. Секвенирование длинными считываниями (LRS) обеспечивает улучшенное разрешение для этих сложных областей. Мы разработали комплексный рабочий процесс, который объединяет LRS на основе PacBio с усовершенствованиями, опосредованными маркерами, и валидацией с помощью MLPA, чтобы специально устранить влияние псевдогена. Эта методология была применена для анализа гена STRC в группе из 100 несвязанных тайваньских пациентов с СНТ неизвестного генетического происхождения после начального скрининга методом NGS. Мы идентифицировали биаллельные варианты STRC у 11 несвязанных пациентов (11% диагностический выход), включая гомозиготные делеции, компаунд-гетерозиготные делеции и конверсии, а также компаунд-гетерозиготные однонуклеотидные варианты (SNVs) и варианты числа копий (CNVs). Все несвязанные случаи с биаллельными вариантами STRC были связаны с легкой или умеренной СНТ, что составляет 15,1% от общего числа 73 пациентов с легкой и умеренной СНТ в этом исследовании. Наши результаты подчеркивают диагностическую полезность этой комбинированной стратегии, интегрирующей LRS с усовершенствованиями, опосредованными маркерами, которые были валидированы с помощью тестов MLPA, для выявления сложных вариантов STRC и продвигают понимание генетической этиологии СНТ, которая остается нерешенной традиционными подходами NGS.

Филогенетические сети обобщают филогенетические деревья для эволюционных историй, которые включают ретикулярные события, такие как рекомбинация, горизонтальный перенос генов и гибридизация. В рамках марковской модели замещения нуклеотидов филогенетическая сеть определяет распределение паттернов листьев. В данной работе мы исследуем идентифицируемость топологии сети из этого распределения в рамках моделей Джукса-Кантера (JC), Кимуры с двумя параметрами (K2P) и Кимуры с тремя параметрами (K3P). Нашим первым результатом является то, что полуправильный параметр сети уровня 1 (с учётом перенаправления треугольников) полностью идентифицируем по всем трем моделям на биологически разумном пространстве параметров, где скорости замещения являются вероятностными, а параметры смешивания нетривиальны (т.е. не равны 0 или 1). В отличие от общепринятой идентифицируемости, установленной в предыдущих работах, это действительно для каждой точки параметрического пространства, а не только для подмножества нулевой меры. Наш второй результат отличает филогенетические сети от филогенетических деревьев в том же пространстве параметров при JC и K2P. Мы доказываем, что ни одна филогенетическая сеть и филогенетическое дерево не могут порождать одно и то же распределение паттернов листьев, если только сеть не является деревом, возможно, дополненным определёнными подструктурами, называемыми $2$-болбами. Это означает, что наличие ретикулярной эволюции создает, в большинстве случаев, обнаружимый след в распределении паттернов листьев. Более широко, эти результаты имеют последствия для идентифицируемости за пределами изученных моделей и классов сетей, включая несколько моделей на основе коалесценции.

Аннотация Введение: Генетика болезни Паркинсона (БП) в основном изучалась на популяциях Западной Европы и Северной Америки, в то время как Центральная Европа была недостаточно представлена. Целью нашего исследования было охарактеризовать генетическую архитектуру БП в странах В4 (Словакия, Чехия, Венгрия и Польша). Методы: Исследование CEGEMOD объединило систематический обзор опубликованных генетических исследований БП из региона В4 с проспективным генетическим скринингом 1373 пациентов. Все участники прошли генотипирование, в то время как генетически неразрешенные пациенты с ранним началом или семейной формой БП прошли анализ полного экзома. Варианты интерпретировались с использованием современных клинических стандартов и валидировались с помощью секвенирования по Сэнгеру. Результаты: Систематический обзор выявил 48 подходящих исследований, сообщающих о патогенных или рискованных вариантах у пациентов с БП из стран В4. В проспективной когортной группе были идентифицированы патогенные, вероятно патогенные или установленные рискованные варианты у 157 из 1373 пациентов (11,4%). Варианты GBA1 составили большинство обнаруженных, в первую очередь определяемые двумя мягкими распространенными рискованными вариантами GBA1:p.(Thr408Met) и p.(Glu365Lys), после чего следуют LRRK2, PRKN, POLG, PLA2G6 и ATP1A3. Секвенирование полного экзома обеспечило дополнительную диагностическую доходность в 5% у генетически неразрешенных высокорисковых пациентов. Наши результаты также демонстрируют значительные различия в генетических исследованиях по Центральной Европе. Заключение: Данное исследование предоставляет крупнейшую генетическую характеристику БП в Центральной Европе на сегодняшний день. Исследование CEGEMOD расширяет знания о региональном генетическом ландшафте, поддерживает внедрение генетического тестирования в клиническую практику и создает важный ресурс для будущей прецизионной медицины и совместных исследований генетики БП.

Фон. Генетическое тестирование наследственных сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется несколькими национальными руководствами для информирования медицинского управления. Однако доступ к генетическому консультированию и тестированию часто ограничен, особенно в стационаре. Кардиологи указывают на недостаток доступа к генетическим консультантам как на причину, по которой они не проводят генетическое тестирование. В образовательных видео о генетических тестах успешно применяются в амбулаторной практике для увеличения количества пациентов и сокращения времени ожидания, но не были изучены в условиях стационара. Методы. Это было пилотное исследование, использующее образовательное видео о генетических тестах вместо традиционной консультации по генетике для госпитализированных пациентов с подозрением на наследственную кардиомиопатию, аритмию или семейную гиперхолестеринемию. Пациенты заполнили многомерную модель информированного выбора (MMIC) и шкалы SURE для оценки того, предоставило ли видео достаточную информацию для принятия обоснованного решения. Результаты. За 22 месяца в больнице Джона Хопкинса 186 взрослых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями были направлены на исследование, 112 из которых согласились участвовать. Внедрение видео до тестирования увеличило среднее количество ежемесячных консультаций с 1 до 8. После просмотра видео 90% (100/111) пациентов приняли обоснованное решение о проведении генетического тестирования по шкале MMIC. По шкале SURE 87% (97/112) пациентов не испытывали колебаний в принятии решения о проведении генетического тестирования. Выводы. Эти результаты свидетельствуют о том, что образовательное видео перед проведением теста может рассматриваться как стратегия для расширения доступа к генетическому консультированию и генетическому тестированию сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в больничных системах, где доступ к генетике ограничен в стационаре.