Новый фенотипический подход к приоритизации кандидатных генетических вариантов для расстройства аутистического спектра.

Картографические модели обработки информации (IPPM) предлагают масштабируемую основу для формализации сложной последовательности математических преобразований, применяемых к сенсорным стимулам. Эти карты отображают задержку и кортикальное выражение вычислительных шагов, полагаясь на статистическое выведение для связи выходных данных модели с наблюдаемой нейронной активностью. Традиционно это картографирование основывалось на частотном тестировании гипотез. Тем не менее, определение того, какая из нескольких конкурирующих вычислительных моделей лучше всего объясняет нейронные данные, является задачей судебного разбирательства модели, которая, вероятно, лучше подходит для вероятностного вывода. Здесь мы представляем прямое сравнение между установленным частотным подходом и новым байесовским подходом для картирования кортикального энтрайнмента. Хотя байесовская формулировка сохраняет основную силу IPPM — генерация явных предсказаний временно изменяющихся нейронных сигналов — она кардинально изменяет критерий выбора, переходя от отвергания нулевой гипотезы к количественной оценке относительных доказательств конкурирующих вычислительных гипотез. Мы оцениваем производительность и интерпретируемость обоих подходов, используя набор данных аудионейровизуализации для реконструкции известного пути обработки громкости. Мы обсуждаем последствия этого сдвига для системной нейронауки, в частности, касательно обработки коллинеарных моделей и надежного накопления доказательств.

Глиомы представляют собой группу распространённых первичных опухолей головного мозга с высоким уровнем злокачественности и плохим прогнозом. В настоящее время в клинической практике отсутствуют целевые терапевтические средства для лечения глиомы. В данном исследовании был обнаружен новый механизм взаимодействия, способствующий чрезмерной экспрессии гена интеграции вируса лейкемии друга (Friend leukemia virus integration 1, FLI1) у глиом. Член семейства транскрипционных факторов ETS, FLI1, был повышен в глиоме, и его экспрессия была связана с злокачественным фенотипом и плохим прогнозом заболевания. Примечательно, что отклонённая экспрессия FLI1 в глиоме регулировалась экзонным циркулярным РНК FECR1 через механизм положительной обратной связи. Нокаут FECR1 подавляет опухолевые фенотипы клеток глиомы. Используя RNA-Seq и анализы Co-IP, данное исследование идентифицировало интерферон-стимулируемый ген 15 (ISG15), паракринный фактор, известный своей способностью перепрограммировать опухолевую иммунодепрессивную микроокружение, как новую молекулярную мишень для FLI1 у глиомы. ISG15 координируется с FLI1 для подавления иммунной функции, включая секрецию цитокинов перфорина, IFN-γ, TNF-α и IL-2 из Т-клеток, а также перфорина из Т-клеток типа γδ. Механизм действия FLI1 заключается в связывании с регуляторными элементами промотора, где он активирует ген, организуя активную интрахромосомную пространственную петлю с характерной гипометилированием ДНК и ацетилированием гистонов H3K9 и H3K27. Будучи конечной мишенью, ISG15 также участвует в положительном цикле обратной связи с FLI1, усиливая его стабильность от деградации, индуцированной убиквитинацией. Таким образом, нацеливание на эту обратную связь может представить собой новую стратегию для разработки терапевтических средств против глиом.

Обнаружение падений имеет важное значение для ухода за пожилыми людьми и интеллектуального наблюдения; однако существующие подходы на основе компьютерного зрения в основном рассматривают его как классификацию статической позы или сопоставление дискретных временных шаблонов, в корне упуская нестабильную динамику человеческой опорной системы. В данной статье предлагается основанная на физике структура для обнаружения падений, которая трактует падение как событие утраты устойчивости в связанной динамической системе. Мы вводим новую архитектуру двойной LTC, состоящую из подсистемы центра масс (CoM) и подсистемы базы поддержки (BoS), обе реализованы как нейронные сети с жидкими временными константами (LTC), которые непрерывно моделируют эволюцию инерциальной траектории и адаптацию к контакту с землёй с помощью адаптивных временных констант. Физическая интерпретируемость движения при падении. Обучаемый модуль связывания имитирует физическое взаимодействие между двумя подсистемами, в то время как классификатор стабильности Manifold работает в объединённом латентном пространстве для обнаружения пересечения границы через метрики стабильности, вдохновлённые методом Ляпунова. Дополнительное проецирование контрфактической траектории и оценка времени до столкновения (TTC) дальше позволяют оценить необратимость и осуществить раннее предупреждение. Архитектура разработана для поддержки парадигмы предсказания с тремя состояниями (Нормально, Падает, Упал); в этом предварительном исследовании мы проверяем основную способность различения стабильности на датасете из двух классов (Нормально против Падает), оставляя полную трехстадийную временную трансформацию для будущей работы. В отличие от традиционных конвейеров CNN-RNN, предлагаемая формулировка кодирует механическую инерцию непрерывного времени, что позволяет создать сеть с менее чем 50 тыс. параметров, способную выполнять вывод в реальном времени на устройствах с ограниченными ресурсами. Обширные эксперименты демонстрируют конкурентоспособную точность с превосходной физической интерпретируемостью, подтверждая её эффективность для визуального обнаружения падений при низких вычислительных затратах.

В данной статье представлен подход и применение оптимизации пространственной упаковки взаимосвязанных систем с физическими взаимодействиями (SPI2) в задачах размещения компонентов в трехмерном пространстве. Для обеспечения возможности применения в автомобильных условиях, SPI2 должен поддерживать как начальную генерацию проектирования, включая выравнивание компонентов, так и надежную координацию на уровне системы, требующую повышенной надежности решений и управляемых вычислительных затрат. Для решения этих задач предлагаемый метод улучшает скорость сходимости и качество решений путем повышения численной надежности в градиентной оптимизации при снижении вычислительной нагрузки. Существующие подходы SPI2 расширены за счет добавления возможностей выравнивания, что позволяет представлять выравнивания «порт-к-порту» между компонентами. Кроме того, применимость SPI2 расширяется за счет трактовки мест размещения компонентов как переменных проектирования, что позволяет применять координацию с использованием штрафов для обеспечения осуществимости проектирования и интеграции в оптимизацию на уровне системы. Подход валидируется с использованием многоцелевой оптимизационной структуры на основе алгоритма генетической сортировки без доминирования II (NSGA-II), применяемого к задаче оптимизации трансмиссии и интеграции шасси батареи. Это демонстрирует эффективность SPI2 в контексте проектирования на уровне системы. Результаты показывают двойное применение SPI2 в автомобильном случае: во-первых, как инструмент для начальной генерации проектирования, и во-вторых, как часть координатора проектирования на уровне системы, который превосходит дискритизированный исчерпывающий поиск при меньших вычислительных затратах.

Профилирование метилирования ДНК стало мощным инструментом для классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС), однако существуют важные проблемы, касающиеся переносимости результатов между кохортами, методологической правильности и надежной многоклассовой оценки. В данной работе мы предлагаем новый и методологически строгий подход машинного обучения для классификации опухолей ЦНС на основе метилирования, который сочетает в себе метод разброса с разреженной проекцией для уменьшения размерности и многочленную логистическую регрессию для классификации. Мы оцениваем предложенный подход в том же общем экспериментальном контексте, который установлен широко используемым эталонным классификатором. В когорте из 2,801 образца наш метод достигает средней точности 96% при стратифицированной трехкратной перекрестной проверке. На независимой оценочной когорте из 1,104 образцов он достигает 86% точности на уровне 91 класса и 93% при оценке предсказаний на уровне семейства классов метилирования. Эти результаты превосходят соответствующие показатели современного эталона, составляя 82% согласованности на уровне классов и 88% согласованности на уровне семейства, что дает абсолютное увеличение примерно на 4 и 5 процентных пунктов соответственно. Это улучшение имеет клиническое значение: в диагностической практике увеличение на 5 пунктов в правильной классификации опухолей может напрямую повлиять на назначение подтипа рака и, в свою очередь, повлиять на выбор лечения и последующие клинические решения. Наши результаты показывают, что предложенная модель, основанная на более строгих методологических практиках в области машинного обучения, последовательно превосходит предыдущие современные достижения в различных условиях оценки и может существенно повысить надежность классификации опухолей ЦНС.

Современные подходы машинного обучения (МО) в области открытия новых материалов сильно зависят от известных структурных баз данных, что ограничивает их способность выявлять совершенно новые типы структур. В данной работе мы разработали многоминимальный итеративный генетический алгоритм (MMIGA), который интегрирует межатомный потенциал, основанный на искусственной нейронной сети (ANN-ML), с итеративной схемой наказаний, вдохновленной метадинамикой. Мы демонстрируем надежность этого метода на сложной тернарной системе La-Co-Pb, характеризующейся несовместимостью Co-Pb и сложным энергетическим ландшафтом. Алгоритм MMIGA, улучшенный с помощью МО, успешно предсказывает основнойPbam структуру недавно синтезированной антагонистической пары фаз La4Co4Pb, новую структуру, упущенную в предыдущих предсказаниях, зависящих от баз данных МО, одновременно выявляя несколько метастабильных конкурирующих фаз. Кроме того, мы поставили задачу предсказать структуру антагонистической пары фаз La5CoPb2, нового соединения, найденного в ходе предыдущих попыток синтезировать предсказанную фазу La3CoPb. Имея всего лишь информацию о составе, наш подход MMIGA успешно предсказывает орторомбическую структуру La5CoPb2, точно совпадая со структурой, независимо определенной с помощью рентгеновской дифракции. Эффективно сопоставляя как глобальный минимум, так и соответствующие конкурирующие метастабильные состояния, этот подход предоставляет критически важные теоретические понимания выбора фаз для новых квантовых и магнитных материалов.