Новый фенотипический подход к приоритизации кандидатных генетических вариантов для расстройства аутистического спектра.

Глиомы представляют собой группу распространённых первичных опухолей головного мозга с высоким уровнем злокачественности и плохим прогнозом. В настоящее время в клинической практике отсутствуют целевые терапевтические средства для лечения глиомы. В данном исследовании был обнаружен новый механизм взаимодействия, способствующий чрезмерной экспрессии гена интеграции вируса лейкемии друга (Friend leukemia virus integration 1, FLI1) у глиом. Член семейства транскрипционных факторов ETS, FLI1, был повышен в глиоме, и его экспрессия была связана с злокачественным фенотипом и плохим прогнозом заболевания. Примечательно, что отклонённая экспрессия FLI1 в глиоме регулировалась экзонным циркулярным РНК FECR1 через механизм положительной обратной связи. Нокаут FECR1 подавляет опухолевые фенотипы клеток глиомы. Используя RNA-Seq и анализы Co-IP, данное исследование идентифицировало интерферон-стимулируемый ген 15 (ISG15), паракринный фактор, известный своей способностью перепрограммировать опухолевую иммунодепрессивную микроокружение, как новую молекулярную мишень для FLI1 у глиомы. ISG15 координируется с FLI1 для подавления иммунной функции, включая секрецию цитокинов перфорина, IFN-γ, TNF-α и IL-2 из Т-клеток, а также перфорина из Т-клеток типа γδ. Механизм действия FLI1 заключается в связывании с регуляторными элементами промотора, где он активирует ген, организуя активную интрахромосомную пространственную петлю с характерной гипометилированием ДНК и ацетилированием гистонов H3K9 и H3K27. Будучи конечной мишенью, ISG15 также участвует в положительном цикле обратной связи с FLI1, усиливая его стабильность от деградации, индуцированной убиквитинацией. Таким образом, нацеливание на эту обратную связь может представить собой новую стратегию для разработки терапевтических средств против глиом.

Профилирование метилирования ДНК стало мощным инструментом для классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС), однако существуют важные проблемы, касающиеся переносимости результатов между кохортами, методологической правильности и надежной многоклассовой оценки. В данной работе мы предлагаем новый и методологически строгий подход машинного обучения для классификации опухолей ЦНС на основе метилирования, который сочетает в себе метод разброса с разреженной проекцией для уменьшения размерности и многочленную логистическую регрессию для классификации. Мы оцениваем предложенный подход в том же общем экспериментальном контексте, который установлен широко используемым эталонным классификатором. В когорте из 2,801 образца наш метод достигает средней точности 96% при стратифицированной трехкратной перекрестной проверке. На независимой оценочной когорте из 1,104 образцов он достигает 86% точности на уровне 91 класса и 93% при оценке предсказаний на уровне семейства классов метилирования. Эти результаты превосходят соответствующие показатели современного эталона, составляя 82% согласованности на уровне классов и 88% согласованности на уровне семейства, что дает абсолютное увеличение примерно на 4 и 5 процентных пунктов соответственно. Это улучшение имеет клиническое значение: в диагностической практике увеличение на 5 пунктов в правильной классификации опухолей может напрямую повлиять на назначение подтипа рака и, в свою очередь, повлиять на выбор лечения и последующие клинические решения. Наши результаты показывают, что предложенная модель, основанная на более строгих методологических практиках в области машинного обучения, последовательно превосходит предыдущие современные достижения в различных условиях оценки и может существенно повысить надежность классификации опухолей ЦНС.

Современные подходы машинного обучения (МО) в области открытия новых материалов сильно зависят от известных структурных баз данных, что ограничивает их способность выявлять совершенно новые типы структур. В данной работе мы разработали многоминимальный итеративный генетический алгоритм (MMIGA), который интегрирует межатомный потенциал, основанный на искусственной нейронной сети (ANN-ML), с итеративной схемой наказаний, вдохновленной метадинамикой. Мы демонстрируем надежность этого метода на сложной тернарной системе La-Co-Pb, характеризующейся несовместимостью Co-Pb и сложным энергетическим ландшафтом. Алгоритм MMIGA, улучшенный с помощью МО, успешно предсказывает основнойPbam структуру недавно синтезированной антагонистической пары фаз La4Co4Pb, новую структуру, упущенную в предыдущих предсказаниях, зависящих от баз данных МО, одновременно выявляя несколько метастабильных конкурирующих фаз. Кроме того, мы поставили задачу предсказать структуру антагонистической пары фаз La5CoPb2, нового соединения, найденного в ходе предыдущих попыток синтезировать предсказанную фазу La3CoPb. Имея всего лишь информацию о составе, наш подход MMIGA успешно предсказывает орторомбическую структуру La5CoPb2, точно совпадая со структурой, независимо определенной с помощью рентгеновской дифракции. Эффективно сопоставляя как глобальный минимум, так и соответствующие конкурирующие метастабильные состояния, этот подход предоставляет критически важные теоретические понимания выбора фаз для новых квантовых и магнитных материалов.

Аннотация Введение: Генетика болезни Паркинсона (БП) в основном изучалась на популяциях Западной Европы и Северной Америки, в то время как Центральная Европа была недостаточно представлена. Целью нашего исследования было охарактеризовать генетическую архитектуру БП в странах В4 (Словакия, Чехия, Венгрия и Польша). Методы: Исследование CEGEMOD объединило систематический обзор опубликованных генетических исследований БП из региона В4 с проспективным генетическим скринингом 1373 пациентов. Все участники прошли генотипирование, в то время как генетически неразрешенные пациенты с ранним началом или семейной формой БП прошли анализ полного экзома. Варианты интерпретировались с использованием современных клинических стандартов и валидировались с помощью секвенирования по Сэнгеру. Результаты: Систематический обзор выявил 48 подходящих исследований, сообщающих о патогенных или рискованных вариантах у пациентов с БП из стран В4. В проспективной когортной группе были идентифицированы патогенные, вероятно патогенные или установленные рискованные варианты у 157 из 1373 пациентов (11,4%). Варианты GBA1 составили большинство обнаруженных, в первую очередь определяемые двумя мягкими распространенными рискованными вариантами GBA1:p.(Thr408Met) и p.(Glu365Lys), после чего следуют LRRK2, PRKN, POLG, PLA2G6 и ATP1A3. Секвенирование полного экзома обеспечило дополнительную диагностическую доходность в 5% у генетически неразрешенных высокорисковых пациентов. Наши результаты также демонстрируют значительные различия в генетических исследованиях по Центральной Европе. Заключение: Данное исследование предоставляет крупнейшую генетическую характеристику БП в Центральной Европе на сегодняшний день. Исследование CEGEMOD расширяет знания о региональном генетическом ландшафте, поддерживает внедрение генетического тестирования в клиническую практику и создает важный ресурс для будущей прецизионной медицины и совместных исследований генетики БП.

Предпосылки: Современные подходы к химическим смесям в значительной степени основываются на данных и не учитывают общие биологические механизмы среди компонентов смеси, что подчеркивает необходимость подходов, информированных биологией. Цели: Мы создали интегрированную меру окислительного стресса химической смеси и оценили ее связь с смертностью в населении США. Методы: В выборке было 4574 взрослых (в возрасте [≥] 20 лет) из Национального обследования здоровья и питания (NHANES) 2005-2010. Для получения надежных оценок мы провели 1000 повторных случайных разделений 50:50 на обучающие и тестовые наборы. В каждом обучающем наборе мы использовали квантильную g-компьютинговую модель с учетом веса опроса для моделирования сывороточной гамма-глутамилтрансферазы (GGT), биомаркера окислительного стресса, в зависимости от 30-химической смеси (металлы в крови, полициклические ароматические углеводороды (PAH) в моче, пестициды, фенолы/парабены и фталаты), корректируя на социодемографические, поведенческие и диетические факторы. Затем мы применили полученную модель из каждого обучающего набора к соответствующему тестовому набору для определения экологического риска окислительного стресса (ERSOS), определяемого предсказанными значениями GGT. Связи ERSOS со смертностью от всех причин, сердечно-сосудистой и от рака за 11 лет наблюдения оценивались в тестовых наборах с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса с учетом веса опроса и обобщались по 1000 повторным разделениям. Результаты: Химические вещества с наибольшими положительными весами в квантильной g-компьютинговой модели включали моно-(2-этил-5-гидроксигексовый) фталат, моно-2-этил-5-карбокси-пентиловый фталат, 2-гидроксифлуорен, метилпарабен и бензофенон-3; химические вещества с наиболее негативными весами включали моно-(2-этил-5-оксо-гексовый) фталат и метаболиты PAH (1-гидроксинафталин, 3-гидроксифенантрен и 3-гидроксифлуорен). Медианная корреляция между наблюдаемыми и предсказанными GGT в тестовых наборах составила 0,43 (2,5-й, 97,5-й процентиль: 0,40-0,48). Увеличение ERSOS на одну стандартную девиацию было связано со средней долей риска 1,60 (2,5-й, 97,5-й процентиль: 1,01-2,57) для сердечно-сосудистой смертности. Связи со смертностью от всех причин или рака не были найдены. Обсуждение: Предложенный подход квантильной g-компьютинга с учетом веса опроса может помочь в оценке эффектов химических смесей, информированных биологией, в сложных данных опросов, поддерживая потенциальную полезность для обобщаемых исследований экологических смесей.

Аденозинтрифосфат-связывающий белок, семейство G, член 2 (ABCG2) является ключевым регулятором гомеостаза мочевой кислоты, и его дисфункция является основным генетическим фактором риска гиперурикемии и подагры как у людей, так и у животных. Изначально ABCG2 был известен своей ролью в множественной лекарственной устойчивости. Позже ABCG2 был идентифицирован как насос с высоким потенциалом для выведения мочевой кислоты, расположенный на апикальных мембранах проксимальных трубочек почек, энтероцитов кишечника и печеночных канальцев. Настоящий обзор охватывает молекулярную структуру, физиологические функции и патофизиологические эффекты ABCG2, с особо вниманием к распространенному варианту Q141K (rs2231142), который приводит к утрате функции. Вариант Q141K нарушает стабильность и транспортировку белка, снижая транспорт мочевой кислоты и увеличивая риск подагры и кардиоренальных сопутствующих заболеваний. В обзоре рассматривается центральная роль ABCG2 в транспортом мочевой кислоты, подчеркивая его контрастные и кооперативные взаимодействия с реабсорбтивными и секреторными транспортерами, а также его регуляцию новыми механизмами, включая кишечный микробиом и микробные метаболиты. Эти наблюдения имеют значительные клинические последствия для подходов в фармакогеномике, так как носители варианта Q141K демонстрируют сниженный ответ на урикозурические препараты. В обзоре также подчеркиваются новые методы лечения, выходящие за рамки стандартной терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, включая активаторы ABCG2, модулаторы микробиома и методы редактирования генов, что может привести к переходу к персонализированным подходам к профилактике и лечению подагры. Понимание многогранной роли ABCG2 имеет ключевое значение для разработки целевых стратегий борьбы с первопричинами нарушения экскреции мочевой кислоты.