Агматин и N-гидроксипипеколовая кислота синергетически усиливают солеустойчивость пшеницы через антиоксидантную защиту, метаболизм пролина и фотосинтетическую защиту.

Тубулоинтерстициальный фиброз (ТФ) играет важную роль в ухудшении диабетического заболевания почек (ДЗП). Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) в трубчатых эпителиальных клетках (ТЭК) приводит к ТФ в процессе прогрессирования ДЗП. Гипоксически индуцируемый фактор-1α (HIF-1α; HIF1A) был описан как способствующий ЭМП и ТФ через индуцирование пути трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1). В этом исследовании мы поставили цель изучить медиирующее действие ключевых генов в индуцированном HIF-1α ЭМП и ТФ при ДЗП. Данные профилирования экспрессии генов в тубулоинтерстициальной области от пациентов с ДЗП и здоровых контролей (ЗК) были получены из базы данных GEO, а для биоинформатического анализа использовались пакеты R; валидация биоинформатических данных проводилась на мышах db/db и линии проксимальных ТЭК (HK-2). В результате мы сосредоточились на катепсине S (CTSS). Функциональное обогащение указало, что HIF1A и CTSS совместно участвуют в активации воспалительных процессов, депозиции внеклеточного матрикса и клеточных взаимодействиях. Эксперименты подтвердили, что в моделях ДЗП HIF-1α может повышать уровень катепсина S, способствуя частичному переходу ЭМП и фибротическому ремоделированию в ТЭК, тем самым ухудшая диабетическое повреждение почек. В заключение, CTSS может выступать в качестве эффектора, внедренного HIF-1α, принимающего участие в регуляции связанного с частичным ЭМП фенотипического изменения и фибротического ремоделирования ТЭК в моделях диабетического заболевания почек.

Современные подходы машинного обучения (МО) в области открытия новых материалов сильно зависят от известных структурных баз данных, что ограничивает их способность выявлять совершенно новые типы структур. В данной работе мы разработали многоминимальный итеративный генетический алгоритм (MMIGA), который интегрирует межатомный потенциал, основанный на искусственной нейронной сети (ANN-ML), с итеративной схемой наказаний, вдохновленной метадинамикой. Мы демонстрируем надежность этого метода на сложной тернарной системе La-Co-Pb, характеризующейся несовместимостью Co-Pb и сложным энергетическим ландшафтом. Алгоритм MMIGA, улучшенный с помощью МО, успешно предсказывает основнойPbam структуру недавно синтезированной антагонистической пары фаз La4Co4Pb, новую структуру, упущенную в предыдущих предсказаниях, зависящих от баз данных МО, одновременно выявляя несколько метастабильных конкурирующих фаз. Кроме того, мы поставили задачу предсказать структуру антагонистической пары фаз La5CoPb2, нового соединения, найденного в ходе предыдущих попыток синтезировать предсказанную фазу La3CoPb. Имея всего лишь информацию о составе, наш подход MMIGA успешно предсказывает орторомбическую структуру La5CoPb2, точно совпадая со структурой, независимо определенной с помощью рентгеновской дифракции. Эффективно сопоставляя как глобальный минимум, так и соответствующие конкурирующие метастабильные состояния, этот подход предоставляет критически важные теоретические понимания выбора фаз для новых квантовых и магнитных материалов.

Для изучения эффектов Платикодина D (PD) на пролиферацию, миграцию и ангиогенез клеток эндотелия EA.hy926, стимулированных супернатантом из модели синовиальных клеток ревматоидного артрита (РА) (MH7A), данное исследование стремится предварительно выяснить его потенциальные механизмы. Клетки MH7A, стимулированные TNF-, были использованы в качестве модели клеток РА. Супернатант из этих клеток был собран и обозначен как кондиционированная среда (КС), которая затем использовалась для стимуляции клеток EA.hy926, тем самым создавая модель эндотелиальных клеток при РА; клетки EA.hy926 были трансдуцированы лентивирусом для суперэкспрессии или нокаута CD146; Экспериментальные группы включали: нормальная контрольная группа, модельная группа (группа с оптимальной стимуляцией КС), и группы лечения PD (PD при концентрациях 1.25, 2.5 и 5 мг/л); sh-CD146+КС, sh-NC+КС, sh-NC, lenti-CD146+КС, lenti-CD146-NC. Спасательный эксперимент включал следующие группы: КС, КС+PD группа, КС+lenti-CD146 группа и КС+lenti-CD146+PD группа лечения. Пролиферация клеток оценивалась с помощью анализа CCK-8; миграция клеток оценивалась через тест раневого заживления; ангиогенез определялся с помощью тестов формирования трубочек; уровень экспрессии CD146 измерялся методом вестерн-блоттинга. В сравнении с нормальной группой, стимуляция КС значительно увеличивала пролиферацию эндотелиальных клеток (<0.01). Однако после 24 часов обработки PD наблюдалось заметное снижение пролиферации клеток (<0.05). Кроме того, стимуляция КС улучшала способность клеток к миграции по сравнению с нормальной группой; это улучшение было значительно уменьшено после лечения PD (<0.01). Более того, способность к образованию трубочек была значительно увеличена при стимуляции КС по сравнению с нормальной группой, но показала значительное подавление после 24 часов лечения PD (<0.0001). Выражение CD146 было значительно увеличено в модельной группе по сравнению с нормальной группой и затем снизилось после лечения PD (<0.01), и зависело от дозы. В спасательном эксперименте, по сравнению с группой лечения PD (КС+PD 5 мг/л), пролиферация, миграция и способность образовывать трубочки клеток в группе суперэкспрессии CD146+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) были значительно увеличены (<0.0001,<0.05,<0.001). Интересно, что по сравнению с группой суперэкспрессии (КС+lenti-CD146), эти способности в группе суперэкспрессии+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) оставались значительно подавленными (<0.0001,<0.0001,<0.05). В этом исследовании мы также обнаружили, что CD146 проявляет значительные пронгиогенные, промиграционные и прополиферативные эффекты в клетках EA.hy926. В то же время, PD показал значительное подавление ангиогенеза, пролиферации и миграции клеток EA.hy926 в зависимости от дозы, и понизил уровень экспрессии CD146 в зависимости от дозы. Суперэкспрессия CD146 частично ослабила антиангиогенный эффект PD, но PD все еще проявлял сильную антиангиогенную активность в клетках с суперэкспрессией CD146, что указывает на то, что PD частично действует через регуляцию CD146 и, возможно, другие пути, отражая его многогранную природу. Это исследование впервые связывает антиангиогенный эффект PD с CD146, открывая перспективное направление терапии для РА.

Метилирование ДНК традиционно рассматривается как стабильная эпигенетическая модификация. Однако все больше данных свидетельствует о том, что окислительный и генотоксический стресс могут вызывать изменения метилирования в специфических локусах, которые модифицируют транскрипционные ответы. Вклад такой динамической регуляции в экспрессию сердечных генов при ишемии/реперфузии миокарда (ИРИ) остается до конца непонятным. Это исследование проверило, связаны ли изменения метилирования в области промотора с ремоделированием коннексина 43 (Cx43) при ИРИ. Самцам мышей C57BL/6 был проведен глобальный гипотермический I/R с использованием модели сердца, перфузируемого по Лангендорфу, с предварительной обработкой или без нее с помощью ингибитора ДНК-метилтрансферазы 5-азацитидина (5-Аза, 3 мкг/г массы тела, в/к). Метилирование промотора было проанализировано с помощью BSP и MSP, в то время как обогащение Dnmt1 было оценено с помощью иммуноосаждения хроматина. Экспрессия и локализация Cx43 были изучены с помощью qRT-PCR, вестерн-блоттинга и иммуннофлуоресценции, а также электрофизиологических и гистологических анализов. ИРИ была ассоциирована с повышением уровня Dnmt1 и его обогащением в ядре, что сопровождалось изменениями метилирования в выбранных CpG сайтах в исследуемой области промотора и транскрипционной репрессией. Эти изменения совпали со снижением экспрессии Cx43, изменением субклеточной локализации, нарушением электрической проводимости и повышенной предрасположенностью к аритмиям. Предварительная обработка 5-Аза частично ослабила метилирование промотора и сохранила экспрессию и локализацию Cx43 в процессе последующей ИРИ. Эти результаты поддерживают связь между обогащением Dnmt1, изменением метилирования CpG промотора и ремоделированием Cx43 при реперфузионном стрессе, что предполагает, что метилирование, связанное с эпигенетической регуляцией, может участвовать в транскрипционных реакциях Gja1 при ИРИ. Необходимы дальнейшие временные и геноспецифические валидации, чтобы установить кинетику и причинную специфичность этого пути.

Трансляция кишечных бактерий в кровоток является путем инфекции для позднего сепсиса (ПС) у недоношенных детей, подчеркивая потенциал профилирования фекальной микробиоты для ранней стратификации риска. Наша цель заключалась в выявлении и валидации специфических сигнатур кишечной микробиоты для ПС. Пятьдесят восемь недоношенных детей (срок гестации < 30 недель) с подтвержденным микробиологическим анализом ПС (исключая коагулазонегативные стафилококки) были сопоставлены с контрольной группой (1:1) в трех когортах (Открытие (DC) = 18; Валидация 1 и 2; VC1 = 12, VC2 = 28). Фекальные образцы, собранные до 10 дней до начала ПС, подвергались секвенированию гена 16S рРНК. Сравнивались микробный состав, разнообразие и дискриминационные таксоны среди подгрупп ПС. Модели Random Forest (RF) были обучены в DC и валидированы в VC1/VC2. Вариация микробиоты в значительной степени объяснялась патогеном ПС (R = 17%, <0.001). У детей с нестафилококковым ПС наблюдалось временное увеличение относительной абундантности. Модель RF, различающая ПС и контрольную группу, показала наивысшую дискриминационную способность (AUC = 0.99/0.78/0.61 для DC/VC1/VC2) по сравнению с нестафилококковым ПС (AUC = 0.96/0.46/0.41). Наши результаты показывают значительные сдвиги микробиоты, предшествующие ПС, с более высокой дискриминационной способностью по сравнению с нестафилококковым ПС. Хотя специфическая для патогена микробиота может предложить дополнительную клиническую ценность, сниженная производительность валидации подчеркивает ограниченную обобщаемость и подчеркивает необходимость дальнейших исследований перед клиническим применением.

Хемокиновые рецепторы играют решающую роль в возникновении и прогрессировании опухолей, однако высокая избыточность между лигандом и их рецепторами ограничивает возможности их терапевтического использования в лечении рака. Чтобы преодолеть это ограничение, мы разработали химерные хемокиновые пептиды, в которых CCL2 и CCL8 были сконъюгированы с токсином дифтерии (DT) и оценили их противоопухолевую активность. Цитотоксические пептиды DTCCL2 и DTCCL8 были получены в виде рекомбинантных белков, и их противораковая активность была протестирована на клеточных культурах и у мышей с опухолями. Употребление цитотоксических аналогов оценивалось до и после терапии в опухолевых эксплантатах. Оба аналога были цитотоксичны для клеток рака молочной железы in vitro и продемонстрировали значительную противоопухолевую активность in vivo у мышей, несущих человеческие линии рака молочной железы и ксенографты, полученные от пациентов с гормон-негативным раком молочной железы (PDXs). In vitro пептидные конъюгаты показывали перекрывающиеся профили захвата, при этом около 80% клеток рака молочной железы были положительными для обоих пептидов, и около 15%-20% клеток были отрицательными для одного из пептидных цитотоксиков или для обоих. В опухолевых эксплантатах, культивируемых ex vivo, одновременная положительность для DTCCL2 и DTCCL8 возросла до более 95%, при менее чем 5% клеток, не показывающих ни DTCCL8, ни DTCCL2. Лечение мышей с опухолями молочной железы пептидами DTCCL8 или DTCCL2 значительно тормозило рост опухоли и продлевало выживание в модели PDX. Эти результаты подтверждают возможность использования цитотоксических пептидных конъюгатов для лечения рака молочной железы и показывают, что профили экспрессии рецепторов in vitro не точно предсказывают опухолевую положительность.