Генетические и ферментативные основы метаболизма ксилоолигосахаридов

Развитие конечностей хордовых животных является отличной моделью для понимания того, как эпигенетические механизмы координируют интеграцию пространственной информации и временных сигналов для формирования сложных трехмерных структур. Все больше фактов свидетельствует о том, что механизмы, связанные с хроматином, включая метиляцию ДНК, модификации гистонов и организации хроматина более высокого порядка, определяют способность предшественников клеток реагировать на морфогенетические сигналы с пространственной и временной точностью во время развития конечностей. В этом обзоре рассматривается, как эпигенетические механизмы организуют и регистрируют основные этапы формирования конечностей: от спецификации поля и индукции зачатков до морфогенеза, дифференциации клеточных линий и запрограммированной клеточной смерти. Здесь мы изучаем, как ремоделирование хроматина, модификации гистонов и ДНК, а также взаимодействия между усилителями и промоторами функционально сливаются с путями развития, чтобы контролировать программы экспрессии генов, которые определяют время, позиционную идентичность и решения о судьбе клеток. Кроме того, в этом обзоре подчеркиваются последние достижения, которые связывают эпигенетические ландшафты с морфогенетическими исходами, и обсуждается, как сравнительные эпигеномные подходы пересматривают наше понимание эволюционной диверсификации в морфологии конечностей.

Филоразнообразие (PD) является фундаментальной мерой биологического разнообразия, изначально определенной для филогенетических деревьев и широко используемой в охране природы. Филогенетические деревья часто обобщаются на направленные ациклические графы, называемые филогенетическими сетями. В связи с этим требуется соответствующее обобщение PD. Естественным обобщением для взвешенных по рёдам филогенетических сетей является мера всех путей, где разнообразие множества S видов (таксонов) определяется как общая масса всех рёбер, которые лежат на пути от корня к хотя бы одному виду из S. Хотя максимизация PD на деревьях может быть решена за полиномиальное время, соответствующая задача для сетей является NP-трудной и трудной для аппроксимации. Мы проводим систематическое исследование параметризованной сложности проблемы Max-All-Paths-PD (MapPD). Мы устанавливаем W[2]-трудность, когда задача параметризована количеством видов, включённых в решение, и W[1]-трудность для количества видов, исключённых из решения. С положительной стороны, мы показываем, что проблема является фиксированно-параметрически разрешимой в зависимости от порога разнообразия и допустимой потери разнообразия. Мы дополнительно анализируем, как близость сети к дереву влияет на алгоритмическое поведение, и представляем алгоритмы с фиксированным параметром с одноэкспоненциальной сложностью, учитывающие количество ретруксаций и ширину дерева основного графа. Наконец, мы представляем полиномиальную ядровизацию для MapPD относительно количества рёбер ретруксации.

Обоснование: Увеличение легочной артерии (ЛА) является неинвазивным биомаркером, ассоциированным с легочной гипертензией и смертностью при ХОБЛ; однако его генетические детерминанты остаются недостаточно изученными. Цели: Охарактеризовать генетическую архитектуру размера ЛА в когортах, обогащенных ХОБЛ, и в популяционных выборках. Методы: Мы провели геномные ассоциативные анализы диаметра ЛА с использованием секвенирования всего генома в COPDGene (n=9,418) и ECLIPSE (n=1,859), а также данные импутированных генотипов из UK Biobank (n=37,073). Мы воспроизвели ведущие варианты в исследовании сердца Фрамингема (FHS; n=3,289), объединили все четыре исследования в совместный мета-анализ и выявили независимые сигналы с помощью условных анализов. Приоритизация кандидатных эффекторных генов была проведена с использованием аннотации кодирующих вариантов, колокализации и интегративных регуляторных данных. Измерения и основные результаты: Мы выявили 44 независимых сигнала диаметра ЛА, значимых по геномному уровню, в 39 локусах, включая 8 вариантов, воспроизведенных в FHS, новые ассоциации рядом с FRMD4B, SLC20A2, BORCS7-ASMT и KCNRG, а также 5 сигналов в условном анализе, включая множественные сигналы на ANO1. Генетические эффекты были согласованными между методами визуализации и когортах с различной нагрузкой ХОБЛ. Приоритизация эффекторных генов выделила ABCC8, PDGFD, HMCN1, CCNE1 и TBX20, что указывает на пути в сосудистом ремоделировании, регуляции развития, функции гладкомышечных и эндотелиальных клеток, сигнальной функции ионов и организации внеклеточного матрикса. Колокализация с GWAS пульсового давления показала существенное общее причинное варьирование между легочной и системной сосудистой биологией. Заключения: В этом крупнейшем генетическом исследовании визуализации легочных сосудов на сегодняшний день диаметр ЛА демонстрирует полигенную архитектуру, согласованную между методами визуализации и когортами с различной нагрузкой ХОБЛ. Приоритизированные эффекторные гены связывают биологию легочной гипертензии редких вариантов с биологией системной сосудистой сети обыкновенных вариантов.

Рамкришна, Компала и Цао предложили кибернетическую модель микробного роста, в которой клетки распределяют ресурсы синтеза ферментов в соответствии с правилом соответствия, имитирующим рациональное принятие решений. Позже было показано, что это правило является оптимальным при общих предположениях о лежащей в его основе структуре доходности, однако конкретная цель, которую максимизирует клетка, и ограничения, определяющие этот выбор, никогда не были записаны как явное экономическое решение. Здесь мы предоставляем это отсутствующее решение, пересматривая управление синтезом ферментов как проблему потребительского выбора из микроэкономической теории: клетка выделяет ограниченный бюджет протеома между конкурентирующими катаболическими ферментами как линейную программу (ЛП), максимизируя линейную утилиту роста при условии линейного ограничения бюджета протеома. Поскольку утилита линейна, решение ЛП является геометрическим: всякий раз, когда наклон изо-утилитной линии отличается от наклона бюджетного ограничения, оптимум оказывается в углу, и весь бюджет протеома распределяется на фермент для одного наилучшего субстрата. Угловые решения соответствуют диауксному росту, а последовательное потребление субстрата вытекает из выбора угла, а не из отдельного регуляторного механизма. Только когда наклоны двух линий совпадают, оптимум распределяется по всей линии бюджета, а не сосредоточивается в одном углу; этот редукционный случай лежит в основе одновременного использования субстратов. Используя только параметры, оцененные независимо от экспериментов с одним субстратом, кибернетические переменные, полученные из ЛП, воспроизвели диауксный и триауксный рост партии Klebsiella oxytoca на смесях глюкозы-иксирозы и глюкозы-иксирозы-лактозы, достигая точности, сопоставимой с классическим законом соответствия. Таким образом, последовательное использование субстратов является обобщенным результатом специализации, нацеленной на максимизацию роста при идеальной заменяемости, а совместное использование является редукционным случаем равной прибыльности.

Скрининг на антиген простаты (PSA) снижает смертность от рака простаты (PCa), но ограничен из-за переобследования и низкой специфичности для клинически значимой болезни. Эти ограничения подчеркивают необходимость более точных биомаркеров для различения агрессивных раков и инертных образований. Настоящий обзор исследовал продвинутые маркеры на основе крови, включая изоформы PSA, компоненты жидкой биопсии и индекс здоровья простаты; мочевые биомаркеры, такие как антиген рака простаты 3, фьюжн сериновой протеазы трансперембр качественного второго и панель MyProstateScore 2.0; и генетические маркеры, варьирующие от мутаций с высоким проникающим эффектом до полигеновых оценок риска. Дальше было рассмотрено интеграция этих биомаркеров с мультипараметрической МРТ, моделями калькуляторов риска и оценками для здравоохранения для оптимизации путей скрининга. Направления будущих исследований включают мультиомное профилирование, искусственный интеллект и новые технологии биосенсорики. Настоящий обзор направлен на то, чтобы предоставить всестороннюю и сбалансированную точку зрения на новые биомаркеры, которые изменяют персонализированный скрининг PCa.

Рак легких является одной из ведущих причин рака и связанных с ним смертей во всем мире, что подчеркивает необходимость идентификации новых мишеней для улучшения раннего обнаружения, терапевтической эффективности и долгосрочных результатов для пациентов. Белок PDLIM2, обладающий PDZ и LIM доменами, является многофункциональным адаптерным белком, который играет роль в биологии рака, особенно в раке легких. Хотя PDLIM2 выполняет различные функции в различных типах рака, значительные клинические, генетические и экспериментальные данные последовательно подтверждают его роль в качестве супрессора опухолей при раке легких. Экспрессия PDLIM2 резко снижена в большинстве легочных опухолей, представляющих собой различные гистологические подтипы и стадии болезни, и его утрата сильно ассоциирована с плохим прогнозом. Механистически PDLIM2 функционирует как E3-убиквитинлигазa или усилитель убиквитинликазы для содействия деградации ключевых транскрипционных факторов, включая NF-κB/RelA и STAT3, тем самым сдерживая связанное с опухолью воспаление, пролиферацию, выживание, уклонение от иммунного ответа и метаболическую репрограммирование. Снижение уровня PDLIM2 при раке легких происходит через согласованные генетические и эпигенетические механизмы, включая утрату гетерозиготности на хромосоме 8p21, гиперметилирование промотора, деацетилирование гистонов и подавление транскрипции, вызванное окислительным стрессом. Функционально восстановление PDLIM2 подавляет рост легочных опухолей, повышает хемочувствительность и содействует противоопухолевому иммунитету, включая ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Кроме того, протуморальный механизм снижения PDLIM2 включает митохондриальную дисфункцию и накопление онкометаболитов, приводящих к активации сигнальной системы фактора, индуцируемого гипоксией-1α. В целом PDLIM2 становится все более важным как биомаркер и терапевтическая мишень для лечения рака легких.