Генетические детерминанты размера легочной артерии более чем у 50 000 пациентов с ХОБЛ и без него

Филоразнообразие (PD) является фундаментальной мерой биологического разнообразия, изначально определенной для филогенетических деревьев и широко используемой в охране природы. Филогенетические деревья часто обобщаются на направленные ациклические графы, называемые филогенетическими сетями. В связи с этим требуется соответствующее обобщение PD. Естественным обобщением для взвешенных по рёдам филогенетических сетей является мера всех путей, где разнообразие множества S видов (таксонов) определяется как общая масса всех рёбер, которые лежат на пути от корня к хотя бы одному виду из S. Хотя максимизация PD на деревьях может быть решена за полиномиальное время, соответствующая задача для сетей является NP-трудной и трудной для аппроксимации. Мы проводим систематическое исследование параметризованной сложности проблемы Max-All-Paths-PD (MapPD). Мы устанавливаем W[2]-трудность, когда задача параметризована количеством видов, включённых в решение, и W[1]-трудность для количества видов, исключённых из решения. С положительной стороны, мы показываем, что проблема является фиксированно-параметрически разрешимой в зависимости от порога разнообразия и допустимой потери разнообразия. Мы дополнительно анализируем, как близость сети к дереву влияет на алгоритмическое поведение, и представляем алгоритмы с фиксированным параметром с одноэкспоненциальной сложностью, учитывающие количество ретруксаций и ширину дерева основного графа. Наконец, мы представляем полиномиальную ядровизацию для MapPD относительно количества рёбер ретруксации.

Развитие конечностей хордовых животных является отличной моделью для понимания того, как эпигенетические механизмы координируют интеграцию пространственной информации и временных сигналов для формирования сложных трехмерных структур. Все больше фактов свидетельствует о том, что механизмы, связанные с хроматином, включая метиляцию ДНК, модификации гистонов и организации хроматина более высокого порядка, определяют способность предшественников клеток реагировать на морфогенетические сигналы с пространственной и временной точностью во время развития конечностей. В этом обзоре рассматривается, как эпигенетические механизмы организуют и регистрируют основные этапы формирования конечностей: от спецификации поля и индукции зачатков до морфогенеза, дифференциации клеточных линий и запрограммированной клеточной смерти. Здесь мы изучаем, как ремоделирование хроматина, модификации гистонов и ДНК, а также взаимодействия между усилителями и промоторами функционально сливаются с путями развития, чтобы контролировать программы экспрессии генов, которые определяют время, позиционную идентичность и решения о судьбе клеток. Кроме того, в этом обзоре подчеркиваются последние достижения, которые связывают эпигенетические ландшафты с морфогенетическими исходами, и обсуждается, как сравнительные эпигеномные подходы пересматривают наше понимание эволюционной диверсификации в морфологии конечностей.

Шизофрения (ШИЗ) и биполярное расстройство (БПР) имеют значительную общую предрасположенность к вариациям, но различаются по когнитивным, медицинским коморбидным состояниям и реакциям на лечение. В данной работе мы декомпозировали это наложение на доминирующие для шизофрении, доминирующие для биполярного расстройства и общие психозные измерения, чтобы проверить, имеют ли эти компоненты различные плейотропные и биологические профили. Используя крупнейшие доступные GWAS для шизофрении и биполярного расстройства, мы применили двунаправленный mtCOJO и Геномный SEM, чтобы вывести SCZcondBIP, BIPcondSCZ и PSY-shared и подтвердить их с помощью межкомпонентных генетических корреляций, психиатрических конечных точек FinnGen и латентных факторов Геномного SEM. Затем мы охарактеризовали каждый компонент по когнитивным, кардиометаболическим и иммунным признакам, после чего провели открытие геномных локусов риска, анализ путей, профилирование развития экспрессии и обогащение целевых препаратов. Три компонента показали выраженную дивергенцию. SCZcondBIP имел отрицательную генетическую корреляцию с когнитивными способностями, уровнем образования, метаболическим синдромом, количеством С-реактивного белка и процентом нейтрофилов, тогда как BIPcondSCZ показал обратный когнитивный профиль и сдвинулся к положительным корреляциям в кардиометаболических и иммунных областях. PSY-shared сохранил смешанный когнитивный паттерн, наблюдаемый на уровне расстройства, и промежуточные периферические корреляции, что указывает на то, что общая предрасположенность к психозу скрывает более сильные расстройства-специфические различия. Контрасты между компонентами были примерно в два раза больше, чем соответствующие контрасты между шизофренией и биполярным расстройством. Мы идентифицировали 248 согласованных геномных локусов риска, включая 81, не обнаруженный в исходном GWAS расстройства. Биологически, PSY-shared был обогащен для синаптической сигнализации, ионных каналов и нейроразвивающихся путей; SCZcondBIP в основном затрагивал пути синаптической сигнализации и клеточной гомеостаза; а BIPcondSCZ показывал более слабое, но отличительное обогащение для синаптической везикулярной биологии. Обогащение целевых препаратов еще больше отделило компоненты, с сильным обогащением антипсихотиками для PSY-shared и отличительными сигналами, не относящимися к антипсихотикам, для условных факторов. Эти находки показывают, что генетический риск шизофрении и биполярного расстройства лучше всего понимается как биологически различимые общие и доминирующие для расстройства измерения, которые дифференцированно отображаются на когнитивной, кардиометаболической, иммунной и молекулярной архитектуре. Эти результаты предоставляют основу для оценки того, улучшат ли компонентные полигенные оценки стратификацию когнитивной, кардиометаболической и воспалительной гетерогенности при тяжелых психических заболеваниях.

Аннотация Введение: Генетика болезни Паркинсона (БП) в основном изучалась на популяциях Западной Европы и Северной Америки, в то время как Центральная Европа была недостаточно представлена. Целью нашего исследования было охарактеризовать генетическую архитектуру БП в странах В4 (Словакия, Чехия, Венгрия и Польша). Методы: Исследование CEGEMOD объединило систематический обзор опубликованных генетических исследований БП из региона В4 с проспективным генетическим скринингом 1373 пациентов. Все участники прошли генотипирование, в то время как генетически неразрешенные пациенты с ранним началом или семейной формой БП прошли анализ полного экзома. Варианты интерпретировались с использованием современных клинических стандартов и валидировались с помощью секвенирования по Сэнгеру. Результаты: Систематический обзор выявил 48 подходящих исследований, сообщающих о патогенных или рискованных вариантах у пациентов с БП из стран В4. В проспективной когортной группе были идентифицированы патогенные, вероятно патогенные или установленные рискованные варианты у 157 из 1373 пациентов (11,4%). Варианты GBA1 составили большинство обнаруженных, в первую очередь определяемые двумя мягкими распространенными рискованными вариантами GBA1:p.(Thr408Met) и p.(Glu365Lys), после чего следуют LRRK2, PRKN, POLG, PLA2G6 и ATP1A3. Секвенирование полного экзома обеспечило дополнительную диагностическую доходность в 5% у генетически неразрешенных высокорисковых пациентов. Наши результаты также демонстрируют значительные различия в генетических исследованиях по Центральной Европе. Заключение: Данное исследование предоставляет крупнейшую генетическую характеристику БП в Центральной Европе на сегодняшний день. Исследование CEGEMOD расширяет знания о региональном генетическом ландшафте, поддерживает внедрение генетического тестирования в клиническую практику и создает важный ресурс для будущей прецизионной медицины и совместных исследований генетики БП.

Бифидобактерии являются распространёнными членами микробиоты кишечника человека и ассоциированы со здоровьем хозяев. Подвид () присутствует у людей разных возрастов и может использовать разнообразные углеводы растительного происхождения, включая ксилоолигосахариды (Кос), которые не перевариваются человеком. В данной работе мы показываем, что использование Кос зависит от штамма среди членов . В NCIMB 8809 рост на Кос индуцировал транскрипцию генов, кодирующих три гликозидные гидролазы (XouA, XouB и XouC), а также соседних генов (), предсказанных как кодирующие систему захвата углеводов типа ABC. Биохимические анализы продемонстрировали, что XouA и XouC являются β-ксилозидазами, в то время как XouB является α-арабинозидозой. Эксперименты по нарушению и комплементации генов показали, что XouA и система захвата XouDEF необходимы для роста на Кос. Таким образом, эти результаты определяют генетические и ферментативные основы использования Кос в и подчеркивают, как вариации на уровне штаммов в метаболизме углеводов могут информировать о разработке целенаправленных пре- и синбиотических стратегий для улучшения здоровья кишечника.

Скрининг на антиген простаты (PSA) снижает смертность от рака простаты (PCa), но ограничен из-за переобследования и низкой специфичности для клинически значимой болезни. Эти ограничения подчеркивают необходимость более точных биомаркеров для различения агрессивных раков и инертных образований. Настоящий обзор исследовал продвинутые маркеры на основе крови, включая изоформы PSA, компоненты жидкой биопсии и индекс здоровья простаты; мочевые биомаркеры, такие как антиген рака простаты 3, фьюжн сериновой протеазы трансперембр качественного второго и панель MyProstateScore 2.0; и генетические маркеры, варьирующие от мутаций с высоким проникающим эффектом до полигеновых оценок риска. Дальше было рассмотрено интеграция этих биомаркеров с мультипараметрической МРТ, моделями калькуляторов риска и оценками для здравоохранения для оптимизации путей скрининга. Направления будущих исследований включают мультиомное профилирование, искусственный интеллект и новые технологии биосенсорики. Настоящий обзор направлен на то, чтобы предоставить всестороннюю и сбалансированную точку зрения на новые биомаркеры, которые изменяют персонализированный скрининг PCa.