Развивающаяся роль биомаркеров за пределами антигена простаты при уточнении скрининга рака простаты: от анализов на основе крови до мочевых и генетических маркеров (Обзор).

Модификации РНК стали основными регуляторами контроля трансляции при раке. В отличие от транскрипционных перестроек, которые разворачиваются в течение часов, зависящее от модификаций перекрытие трансляции позволяет быстро адаптировать протеом к неблагоприятному микросреде опухоли с дефицитом питательных веществ, гипоксией и иммунологическим давлением. Тем не менее, большинство существующих обзоров структурируют механизмы эпитранскриптомики по типу модификаций или признакам рака, что затрудняет понимание механистической логики, по которой химические метки коллективно изменяют трансляционный аппарат. Этот обзор принимает ориентированный на трансляцию подход, исследуя, как наиболее распространенные модификации на мРНК, тРНК и рРНК регулируют каждую стадию синтеза белка в злокачественных клетках. Мы рассматриваем инструменты эпитранскриптомики, включая химические структуры модификаций, ферментные «писатели», «читатели» и «стиратели», а также технологии детекции, включая секвенирование РНК с использованием нанопор. Затем мы проследим, как модификации контролируют инициацию (циркуляция мРНК под управлением м6A, кап-зависимая трансляция eIF3 и eIF4G2, переключение капы на IRES под управлением 2'-O-метилирования рРНК), элонгацию (остановка рибосом, вызванная м6A, связанная с распадом мРНК, трансляция с уклоном в кодоны с участием тРНК mcm5s2U, набор фактора элонгации, зависящий от YTHDF1) и терминацию (чтение стоп-кодона через псевдоуридинизирование, избегание NMD). Критически важно отметить, что модификации мРНК, тРНК и рРНК не действуют изолированно, а формируют интегрированные сети. Например, м6A на мРНК и tRNA mcm5s2U действуют на противоположных сторонах одной и той же регуляторной оси, что имеет прямые последствия для разработки терапии. Мы оцениваем растущий портфель лекарств, начиная от ингибитора METTL3 STC-15, который сейчас находится на испытаниях 1b/2 фазы, и PROTAC для нацеливания на METTL3, до ингибиторов FTO и ADAR1, и утверждаем, что стратегии комбинированного лечения, основанные на биологии, нацеливающиеся на несколько осей модификаций, будут необходимы для обеспечения долговременного клинического ответа.

Мы создали две мышиные модели, p21 и p21, выражающие либо обратную транскриптазу теломеразы (Tert), либо каталитически неактивный вариант под контролем промотора p21. К 18-20 месяцам жизни примерно 15 % мышей из обеих генотипов развили опухоли печени с гистопатологическими признаками, напоминающими человеческую гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Полное экзомное секвенирование выявило активирующие мутации в Ctnnb1 и повторяющиеся изменения в субединицах PP1 в опухолях p21, в то время как опухоли p21 содержали активирующие мутации в Hras, связанные с повышенными транзишнами C > A. Обе модели продемонстрировали хромосомные аномалии, обычно наблюдаемые у человека с ГЦК. Транскриптомный анализ показал, что опухоли, активируемые β-катенином, воспроизводили генетические сигнатуры выражения человека с ГЦК, тогда как опухоли с мутациями в MAPK демонстрировали профили, согласующиеся с активацией MAPK/ERK пути. Все ГЦК подавляли глюконеогенные гены, но разделялись на две разные группы в зависимости от их профилей выражения гликолитических и мишеневых генов. Пространственное профилирование также показало уменьшение HNF4α-позитивных гепатоцитов в опухолях, независимо от транскрипции HNF4α, и значительно уменьшенное проникновение иммунных клеток, особенно в опухолях, активируемых β-катенином. В целом, эти находки раскрывают функции Tert, не связанные с теломерами, и выявляют молекулярные и метаболические особенности, которые могут иметь значение для предсказания ответа на иммунотерапию.

3D-фенотипирование растений известно сложностью процедур и низкой производительностью из-за обширной многовидовой съемки, хрупкой цепочки 3D-реконструкции и дополнительных затрат на извлечение фенотипической информации из восстановленной геометрии. Эти ограничения усиливаются при низкозатратном сборе данных, когда видео со смартфонов или малонагруженные многовидовые изображения обеспечивают ограниченное перекрытие видов и самозатемнение. В этой работе мы показываем, что традиционную схему 3D-фенотипирования растений можно упростить и значительно ускорить с помощью 3D-фундаментальных моделей (3DFMs), и в частности, представляем одну из первых схем 3D-фенотипирования кросс-культур, основанную на 3DFMs. Эта схема заменяет разреженную инициализацию в стиле COLMAP на основанное на 3DFM геометрическое восстановление с прямой связью, сочетает 3D Gaussian Splatting с ограничениями по геометрии для плотной реконструкции, позволяет реконструировать из нескольких видов через итеративный синтез и уточнение видов и преобразует восстановленную геометрию в измеримые органы через семантический перенос из 2D в 3D, восстановление метрического масштаба и разделение экземпляров органов. Мы также создаем набор данных для кросс-культур с приобретением изображений на основе смартфонов, разнообразными морфологиями растений и ручными аннотациями для сегментации и фенотипической оценки. Эксперименты на 26 последовательностях растений показывают, что 3D-фундаментальные модели сокращают среднее время реконструкции с 6,52 минут до 1,58 секунд, сохраняя при этом высокое качество реконструкции и точность фенотипирования. Эти результаты предполагают новый технический путь для высокопроизводительного 3D-фенотипирования растений, начиная с недорогого получения изображений и заканчивая быстрой реконструкцией, восприятием, восстановлением масштаба и фенотипическим измерением.

Статус мутации гистона H3K27M определяет клинически агрессивную подгруппу педиатрической диффузной срединной глиомы и влияет на прогноз и право участия в клинических испытаниях, однако подтверждение обычно требует биопсии из важных срединных структур. Мы оценили, может ли радиомика, основанная на стандартной МРТ с T2-взвешиванием, предоставить дополнительный сигнал для скрининга в неоднородной выборке, где сканирование часто выполняется внешними учреждениями, и MРТ с T2-взвешиванием является единственной последовательно доступной последовательностью. Было проанализировано 98 педиатрических пациентов с подтвержденным статусом по биопсии (73 с положительной мутацией, 25 с дикой формой). Экспертные сегментации опухоли определили области интереса для извлечения признаков PyRadiomics после изотропной переработки, двойного исключения черепной кости и фильтрации на разных масштабах. Мы систематически отключали предобработку, устраняли корреляцию с помощью повторного рекурсивного выбора признаков, объема опухоли и синтетической миноритарной агментации TabDDPM по 100 стратифицированным выборкам обучения/тестирования с реальными тестовыми наборами. Чистая радиомика достигла точности 0.664 и F1-оценки 0.784. Лучший процесс включал предобработку, выбор признаков и объем с CatBoost, достигнув точности 0.730 $\pm$ 0.068 и F1-оценки 0.826 $\pm$ 0.044. TabDDPM улучшил TabPFN до F1-оценки 0.81 $\pm$ 0.05 при 200 увеличенных строках. Эти результаты поддерживают использование радиомики на МРТ с T2-взвешиванием как умеренной вспомогательной помощи для скрининга и триажа, но не заменяют диагностику на основе ткани.

Трансляция кишечных бактерий в кровоток является путем инфекции для позднего сепсиса (ПС) у недоношенных детей, подчеркивая потенциал профилирования фекальной микробиоты для ранней стратификации риска. Наша цель заключалась в выявлении и валидации специфических сигнатур кишечной микробиоты для ПС. Пятьдесят восемь недоношенных детей (срок гестации < 30 недель) с подтвержденным микробиологическим анализом ПС (исключая коагулазонегативные стафилококки) были сопоставлены с контрольной группой (1:1) в трех когортах (Открытие (DC) = 18; Валидация 1 и 2; VC1 = 12, VC2 = 28). Фекальные образцы, собранные до 10 дней до начала ПС, подвергались секвенированию гена 16S рРНК. Сравнивались микробный состав, разнообразие и дискриминационные таксоны среди подгрупп ПС. Модели Random Forest (RF) были обучены в DC и валидированы в VC1/VC2. Вариация микробиоты в значительной степени объяснялась патогеном ПС (R = 17%, <0.001). У детей с нестафилококковым ПС наблюдалось временное увеличение относительной абундантности. Модель RF, различающая ПС и контрольную группу, показала наивысшую дискриминационную способность (AUC = 0.99/0.78/0.61 для DC/VC1/VC2) по сравнению с нестафилококковым ПС (AUC = 0.96/0.46/0.41). Наши результаты показывают значительные сдвиги микробиоты, предшествующие ПС, с более высокой дискриминационной способностью по сравнению с нестафилококковым ПС. Хотя специфическая для патогена микробиота может предложить дополнительную клиническую ценность, сниженная производительность валидации подчеркивает ограниченную обобщаемость и подчеркивает необходимость дальнейших исследований перед клиническим применением.

Хемокиновые рецепторы играют решающую роль в возникновении и прогрессировании опухолей, однако высокая избыточность между лигандом и их рецепторами ограничивает возможности их терапевтического использования в лечении рака. Чтобы преодолеть это ограничение, мы разработали химерные хемокиновые пептиды, в которых CCL2 и CCL8 были сконъюгированы с токсином дифтерии (DT) и оценили их противоопухолевую активность. Цитотоксические пептиды DTCCL2 и DTCCL8 были получены в виде рекомбинантных белков, и их противораковая активность была протестирована на клеточных культурах и у мышей с опухолями. Употребление цитотоксических аналогов оценивалось до и после терапии в опухолевых эксплантатах. Оба аналога были цитотоксичны для клеток рака молочной железы in vitro и продемонстрировали значительную противоопухолевую активность in vivo у мышей, несущих человеческие линии рака молочной железы и ксенографты, полученные от пациентов с гормон-негативным раком молочной железы (PDXs). In vitro пептидные конъюгаты показывали перекрывающиеся профили захвата, при этом около 80% клеток рака молочной железы были положительными для обоих пептидов, и около 15%-20% клеток были отрицательными для одного из пептидных цитотоксиков или для обоих. В опухолевых эксплантатах, культивируемых ex vivo, одновременная положительность для DTCCL2 и DTCCL8 возросла до более 95%, при менее чем 5% клеток, не показывающих ни DTCCL8, ни DTCCL2. Лечение мышей с опухолями молочной железы пептидами DTCCL8 или DTCCL2 значительно тормозило рост опухоли и продлевало выживание в модели PDX. Эти результаты подтверждают возможность использования цитотоксических пептидных конъюгатов для лечения рака молочной железы и показывают, что профили экспрессии рецепторов in vitro не точно предсказывают опухолевую положительность.