Развивающаяся роль биомаркеров за пределами антигена простаты при уточнении скрининга рака простаты: от анализов на основе крови до мочевых и генетических маркеров (Обзор).

Флагеллин, структурный белок бактериальных жгутиков, активирует врожденный иммунный рецептор Toll-подобный рецептор 5 (TLR5). Однако способность различных флагеллинов связываться с TLR5 и активировать его варьирует в широких пределах, что предполагает, что состав репертуара флагеллинов у индивидуумов, определяемый как флагеллома, может влиять на взаимодействия хозяина и микробиома, а также на воспаление. В данной работе мы разработали FlaPro, вычислительный конвейер для количественной оценки и функциональной аннотации флагеллом человека. Функциональные категории в FlaPro основаны на модели машинного обучения, обученной на экспериментально охарактеризованных флагеллинах с определенными активностями связывания и стимуляции TLR5. Применение FlaPro к многоомиксной когорте с воспалительными заболеваниями кишечника (IBD) выявило значительное сокращение разнообразия флагелломы и уменьшенное соотношение тихих и стимулирующих флагеллинов при болезни Крона и язвенном колите. Эти изменения были последовательными в пределах геномного и транскрипционного уровней, что указывает на сдвиг в сторону более стимулирующих профилей флагелломы, ассоциированных с болезнью. Наши результаты предполагают, что специфические особенности флагелломы кишечника способствуют активации иммунитета, опосредованной TLR5, и могут служить функционально интерпретируемыми маркерами микробиома для будущих ассоциативных исследований микробиома в здоровье и болезни. Рабочий процесс, реализованный в Snakemake, имеется в открытом доступе по адресу https://github.com/leylabmpi/FlaPro.

Трипл-негативный рак молочной железы является агрессивным и гетерогенным подтипом рака, для лечения которого комбинация ингибиторов контрольных точек иммунной системы с химиотерапией привела к улучшению результатов у избранных пациентов. Однако первичное и приобретенное сопротивление остаются распространенными проблемами, подчеркивающими необходимость идентификации внешних, поддающихся модификации детерминантов антиопухолевого иммунитета. Увеличивающееся количество доказательств указывает на то, что кишечная и опухолево-сопутствующая микробиота формируют системный и внутритуморальный иммунный тонус и влияют на эффективность противораковых методов лечения. Кроме состава микробиоты, метаболиты, производимые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, производные индола и триптофана, желчные кислоты, полиамины и другие маломолекулярные соединения, могут действовать как функциональные посредники, связывающие микробную экосистему с программированием иммунных клеток и биологией опухоли. Эти метаболиты модулируют функцию дендритных клеток, активацию и здоровье Т-клеток, поляризацию миелоидов, воспалительные установки и метаболические пути в опухолевом микрор.environment, тем самым потенциально усиливая или ограничивая ответы на химиоиммунотерапию. Важно отметить, что в то время как некоторые исследования предлагают внутритуморальные микробные эффекты, большинство клинически значимых доказательств в настоящее время поддерживают системные метаболиты, происходящие из кишечника, и модуляцию иммунного тонуса, которые вторично формируют опухолевый микрор.environment ТНРК. В данном обзоре мы синтезируем современные знания о (i) иммунобиологии трипл-негативного рака молочной железы, релевантной для модуляции, вызванной микробиотой, (ii) особенностях молочной и кишечной микробиоты, сообщенных при ТНРК, и (iii) механистических путях, через которые микробные метаболиты могут регулировать антиопухолевый иммунитет и чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунной системы (ICI). Мы также обсуждаем методические аспекты интеграции профилирования микробиома с метабомикой и иммунным фенотипированием, а также оцениваем новые возможности использования метаболитов, происходящих из микробиоты, в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Наконец, мы подчеркиваем трансляционные стратегии, включая питание, пред- и пробиотики, разумное использование антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и подходы, ориентированные на метаболиты ("постбиотики"), и формируем приоритеты для вспомогательных, ориентированных на ТНРК, проспективных многопрофильных исследований с целью перехода от ассоциативных подписей к действительным вмешательствам.

Аденокарцинома поджелудочной железы (ПДЖ) является одним из самых агрессивных злокачественных новообразований у человека и имеет крайне неблагоприятный прогноз. Ее прогрессирование в значительной степени обусловлено крайне сложным и иммунодепрессивным микротройным окружением (МТО), что подчеркивает срочную необходимость в более глубоком понимании ее молекулярных механизмов. Недавние достижения в области секвенирования РНК на уровне единой клетки (scRNA-seq) и пространственной транскриптомики (ST) предоставили беспрецедентные возможности для анализа клеточной гетерогенности, пространственной организации и динамики экспрессии генов в рамках МТО. В этом обзоре мы суммируем основные технологии scRNA-seq и ST, а также их уникальные преимущества в исследовании рака, и подчеркиваем их интегрированные применения в раскрытии гетерогенности ПДЖ, взаимодействиях стромы и иммунной системы, а также механизмах терапевтической устойчивости. Мы также обсуждаем, как эти подходы могут способствовать открытию биомаркеров и направлять разработку новых терапевтических стратегий. В целом, эти результаты предполагают, что интегрированная единоклеточная и пространственная транскриптомика имеет трансформирующий потенциал для развития прецизионной онкологии и улучшения результатов лечения пациентов с раком поджелудочной железы.

Желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) является одной из основных причин заболеваемости при болезни фон Виллебранда (БВВ), чаще всего возникающей в результате ангиодисплазии. Современные алгоритмы диагностики необъяснимых желудочно-кишечных кровотечений (НЖКК) в основном основаны на анатомических данных и часто упускают из виду скрытые гемостатические расстройства, что задерживает диагностику и способствует рецидивирующим кровотечениям. Этот обзор суммирует текущие данные о молекулярных механизмах, диагностике и лечении ЖКК, ассоциированного с БВВ, и предлагает ориентированную на механизмы диагностическую структуру. Мы провели всесторонний нарративный обзор экспериментальных, трансляционных и клинических исследований, сосредоточив внимание на наследственном БВВ, приобретенном синдроме фон Виллебранда (АСВ), гастроинтестинальной ангиодисплазии, эндотелиальной биологии и стратегиях диагностики и лечения. Нехватка или дисфункция многиммерного фактора фон Виллебранда (ФВВ) высокомолекулярной массы способствует ангиодисплазии, нарушая гомеостаз телец Вейбела-Паладо, усиливая сигналы Ang-2/Tie2 и VEGF, нарушая функцию интегрина αvβ3 и способствуя активации эндотелия, связанной с воспалением. Генетические и эпигенетические модификаторы, включая FLI1, STXBP5, группу крови ABO и miR-24, дополнительно влияют на сосудистую восприимчивость. Опираясь на эти механизмы, мы предлагаем четырехступенчатую диагностическую структуру, объединяющую оценку кровотечения, скрининг функций тромбоцитов и целевое тестирование ФВВ с традиционной эндоскопической оценкой для более раннего выявления БВВ/АСВ у пациентов с рецидивирующими или необъяснимыми ЖКК. Эта стратегия поддерживает лечение на основе механизмов, комбинируя гемостатические репаративные терапевтические стратегии с избранными антиангиогенезными подходами. ЖКК, ассоциированное с БВВ, следует рассматривать как системное сосудисто-гемостатическое расстройство, а не как изолированное структурное гастроинтестинальное заболевание. Интеграция гемостатической оценки в пути НЖКК может повысить точность диагностики, снизить количество ненужных процедур и обеспечить персонализированное управление пациентами с рецидивирующими кровотечениями.

Метастазирование является одним из основных факторов, определяющих неэффективность лечения и смертность при раке щитовидной железы, однако взаимодействие между злокачественной эволюцией и иммунной микросредой остается недостаточно охарактеризованным. Иммунотерапия обещает перспективы, но ее эффективность требует более глубокого понимания опухоль ассоциированной иммунной инвазии и регуляции контрольных точек. В этом исследовании мы создали высокоразрешимую транскриптомную атлас экосистемы рака щитовидной железы, проанализировав 55 005 одноклеточных из парных первичных опухолей и метастазов в лимфатические узлы. Объединив индукцию хромосомной копийной вариации (CNV) с консенсусным неотрицательным матричным факторизациями (cNMF), мы расшифровали внутреннюю гетерогенность злокачественных эпителиальных клеток, выявив различные транскрипционные программы и развитие траекторий, запускающих метастатическую каскаду. Метастатическая ниша показала значительное перепрограммирование иммуносупрессивного ландшафта, отличающегося обогащением FOXP3⁺ регуляторными Т-клетками (Treg), LAMP3⁺ дендритными клетками (DCs) и CCL18⁺ макрофагами M2-подобного типа. Примечательно, что в то время как канонические контрольные точки PD-1 и PD-L1/2 показали минимальное выражение, анализ взаимодействия лиганда и рецептора выявил оси LAG3-LGALS3 как доминирующие пути уклонения от иммунного ответа, которые медиируют взаимодействие между CD8⁺ Т-клетками и опухолевым стромой. В заключение, это исследование всесторонне отображает совместную эволюцию пластичности злокачественных тироцитов и иммуносупрессивной метастатической ниши. Раскрывая специфическую роль LAMP3⁺ DC и идентифицируя LAG3/TIGIT как критические альтернативные контрольные точки, наши выводы ставят под сомнение полезность традиционной блокировки PD-1 в этом контексте и предоставляют надежное молекулярное обоснование для разработки стратегий иммунотерапии нового поколения, адаптированных к раку щитовидной железы. Несмотря на ограничения, связанные с небольшим объемом выборки, эти данные служат основой для дальнейшего изучения метастатического иммунного ландшафта при раке щитовидной железы.

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что желчные кислоты, традиционно признанные за их роль в пищеварении, также влияют на функции мозга и память. Данное исследование изучало влияние двух вторичных желчных кислот, полученных из микробиоты, дезоксихолевой кислоты (DCA) и гликодезоксихолевой кислоты (GDCA), на память у мышей и связанные молекулярные механизмы. Самцы и самки мышей ежедневно получали пероральное введение DCA, GDCA или контролируемого вещества, и оценивалась пространственная рабочая и референсная память (в тесте Y-лабиринте) и память на распознавание (в тесте на распознавание нового объекта). После тестирования оценивалось выражение генов и активность сигнальных путей в лобной коре и гиппокампе. Введение GDCA после 10 дней нарушало память на распознавание, в то время как прием DCA в течение 12 дней ухудшал пространственную референсную память. Ни одна из желчных кислот, вводившихся в течение 5 дней, не повлияла на пространственную рабочую память. GDCA снизила уровень мРНК субъединиц NMDA-рецепторов (GluN1, GluN2A) и мРНК фактора нейротрофического происхождения головного мозга (BDNF) и ослабила сигнальную активность CREB в лобной коре, что соответствует наблюдаемому дефициту памяти на распознавание. GDCA не изменяла количество транскриптов, кодирующих рецепторы желчных кислот (FXR или TGR5), или их соответствующий уровень белка. В отличие от этого, DCA модифицировала мРНК и белки FXR и TGR5 по регионально специфическому принципу и снижала сигнальную активность CREB в гиппокампе, вероятно, способствуя дефициту пространственной памяти. В лобной коре DCA увеличивала фосфорилирование GluA1 и снижала экспрессию IL-1β и IL-6, что могло помочь сохранить память на распознавание. Исследование метагеномики фекальных образцов не выявило значительных микробиологических отличий, хотя тонкие, незначительные функциональные изменения генов указывали на ранние адаптации. Эти данные показывают, что DCA и GDCA оказывают различные эффекты на когнитивные функции, специфичные к рецепторам и регионам, идентифицируя желчные кислоты как модификаторы коммуникации между микробиомом, кишечником и мозгом.