Роль фактора фон Виллебранда в гастроинтестинальной ангиодисплазии и необъяснимом желудочно-кишечном кровотечении: нарративный обзор.

Трансляция кишечных бактерий в кровоток является путем инфекции для позднего сепсиса (ПС) у недоношенных детей, подчеркивая потенциал профилирования фекальной микробиоты для ранней стратификации риска. Наша цель заключалась в выявлении и валидации специфических сигнатур кишечной микробиоты для ПС. Пятьдесят восемь недоношенных детей (срок гестации < 30 недель) с подтвержденным микробиологическим анализом ПС (исключая коагулазонегативные стафилококки) были сопоставлены с контрольной группой (1:1) в трех когортах (Открытие (DC) = 18; Валидация 1 и 2; VC1 = 12, VC2 = 28). Фекальные образцы, собранные до 10 дней до начала ПС, подвергались секвенированию гена 16S рРНК. Сравнивались микробный состав, разнообразие и дискриминационные таксоны среди подгрупп ПС. Модели Random Forest (RF) были обучены в DC и валидированы в VC1/VC2. Вариация микробиоты в значительной степени объяснялась патогеном ПС (R = 17%, <0.001). У детей с нестафилококковым ПС наблюдалось временное увеличение относительной абундантности. Модель RF, различающая ПС и контрольную группу, показала наивысшую дискриминационную способность (AUC = 0.99/0.78/0.61 для DC/VC1/VC2) по сравнению с нестафилококковым ПС (AUC = 0.96/0.46/0.41). Наши результаты показывают значительные сдвиги микробиоты, предшествующие ПС, с более высокой дискриминационной способностью по сравнению с нестафилококковым ПС. Хотя специфическая для патогена микробиота может предложить дополнительную клиническую ценность, сниженная производительность валидации подчеркивает ограниченную обобщаемость и подчеркивает необходимость дальнейших исследований перед клиническим применением.

Модификации РНК стали основными регуляторами контроля трансляции при раке. В отличие от транскрипционных перестроек, которые разворачиваются в течение часов, зависящее от модификаций перекрытие трансляции позволяет быстро адаптировать протеом к неблагоприятному микросреде опухоли с дефицитом питательных веществ, гипоксией и иммунологическим давлением. Тем не менее, большинство существующих обзоров структурируют механизмы эпитранскриптомики по типу модификаций или признакам рака, что затрудняет понимание механистической логики, по которой химические метки коллективно изменяют трансляционный аппарат. Этот обзор принимает ориентированный на трансляцию подход, исследуя, как наиболее распространенные модификации на мРНК, тРНК и рРНК регулируют каждую стадию синтеза белка в злокачественных клетках. Мы рассматриваем инструменты эпитранскриптомики, включая химические структуры модификаций, ферментные «писатели», «читатели» и «стиратели», а также технологии детекции, включая секвенирование РНК с использованием нанопор. Затем мы проследим, как модификации контролируют инициацию (циркуляция мРНК под управлением м6A, кап-зависимая трансляция eIF3 и eIF4G2, переключение капы на IRES под управлением 2'-O-метилирования рРНК), элонгацию (остановка рибосом, вызванная м6A, связанная с распадом мРНК, трансляция с уклоном в кодоны с участием тРНК mcm5s2U, набор фактора элонгации, зависящий от YTHDF1) и терминацию (чтение стоп-кодона через псевдоуридинизирование, избегание NMD). Критически важно отметить, что модификации мРНК, тРНК и рРНК не действуют изолированно, а формируют интегрированные сети. Например, м6A на мРНК и tRNA mcm5s2U действуют на противоположных сторонах одной и той же регуляторной оси, что имеет прямые последствия для разработки терапии. Мы оцениваем растущий портфель лекарств, начиная от ингибитора METTL3 STC-15, который сейчас находится на испытаниях 1b/2 фазы, и PROTAC для нацеливания на METTL3, до ингибиторов FTO и ADAR1, и утверждаем, что стратегии комбинированного лечения, основанные на биологии, нацеливающиеся на несколько осей модификаций, будут необходимы для обеспечения долговременного клинического ответа.

A-Raf — это серин/треониновая протеинкиназа, которая принадлежит к семейству киназ RAF. A-Raf играет ключевую роль в различных физиологических и патологических процессах, включая регуляцию клеточного цикла, апоптоз, транспорт веществ и метаболизм, эмбриональное развитие, поддержание костной массы и прогрессию опухолей. По мере продвижения исследований механизмы функций гена A-Raf привлекают все большее внимание. С целью систематического обобщения его биологических функций данный обзор сосредоточен на влиянии A-Raf на клеточный цикл, апоптоз и пролиферацию клеток, его воздействии на транспорт клеточных веществ и метаболические процессы, его роли в развитии организма и поддержании костной массы, влиянии на прогрессию опухолей, эффекте генетических вариаций на функцию A-Raf и регуляции A-Raf факторами, действующими выше по цепи. Таким образом, данный обзор нацелен на предоставление нового взгляда для комплексного понимания функции A-Raf.

Ревматоидный артрит (РА) является воспалительным, системным и суставным аутоиммунным заболеванием, характеризующимся прогрессирующим разрушением хрящей и эрозией костной ткани, что приводит к необратимой деформации суставов. Рецептор фактора роста фибробластов 1 (FGFR1) является ключевым медиатором потери костной ткани, связанной с РА. В воспаленных суставах экспрессия FGFR1 значительно повышается в синовиальных фибробластах, остеокластах и хондробластах. Взаимодействие лиганда приводит к димеризации рецептора и активации киназы, активируя сигнальные каскады PI3K/Akt, MAPK и STAT, которые усиливают выделение цитокинов, экспрессию матриксных металлопротеиназ и остеокластогенез. Эти взаимодействующие сигналы способствуют разрушению хряща и эрозии корковой кости, что сопровождается прогрессирующей деформацией. Нацеленность на FGFR1 значительно ослабляет потерю костной ткани и тяжесть заболевания как в мышиных, так и в гуманных моделях. Настоящий обзор направлен на обобщение потенциала FGFR1 как терапевтической мишени для разрушения костной ткани при РА.

Аденозинтрифосфат-связывающий белок, семейство G, член 2 (ABCG2) является ключевым регулятором гомеостаза мочевой кислоты, и его дисфункция является основным генетическим фактором риска гиперурикемии и подагры как у людей, так и у животных. Изначально ABCG2 был известен своей ролью в множественной лекарственной устойчивости. Позже ABCG2 был идентифицирован как насос с высоким потенциалом для выведения мочевой кислоты, расположенный на апикальных мембранах проксимальных трубочек почек, энтероцитов кишечника и печеночных канальцев. Настоящий обзор охватывает молекулярную структуру, физиологические функции и патофизиологические эффекты ABCG2, с особо вниманием к распространенному варианту Q141K (rs2231142), который приводит к утрате функции. Вариант Q141K нарушает стабильность и транспортировку белка, снижая транспорт мочевой кислоты и увеличивая риск подагры и кардиоренальных сопутствующих заболеваний. В обзоре рассматривается центральная роль ABCG2 в транспортом мочевой кислоты, подчеркивая его контрастные и кооперативные взаимодействия с реабсорбтивными и секреторными транспортерами, а также его регуляцию новыми механизмами, включая кишечный микробиом и микробные метаболиты. Эти наблюдения имеют значительные клинические последствия для подходов в фармакогеномике, так как носители варианта Q141K демонстрируют сниженный ответ на урикозурические препараты. В обзоре также подчеркиваются новые методы лечения, выходящие за рамки стандартной терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, включая активаторы ABCG2, модулаторы микробиома и методы редактирования генов, что может привести к переходу к персонализированным подходам к профилактике и лечению подагры. Понимание многогранной роли ABCG2 имеет ключевое значение для разработки целевых стратегий борьбы с первопричинами нарушения экскреции мочевой кислоты.

Трансформирующий ростовой фактор β1 (TGF-β1) играет двойную роль в прогрессировании рака, действуя как супрессор опухолей и как промотор опухолей, с комплексными и зависимыми от стадии механизмами действия. В этой статье систематически рассматривается молекулярный механизм переключения TGF-β1 от супрессора опухолей к промотору опухолей и его системная регуляторная сеть в микроокружении опухоли. В процессе, через который TGF-β1 регулирует прогрессирование рака, его сигнальные пути способствуют инвазии опухоли, метастазированию и устойчивости к химиотерапии через мутацию SMAD, подавление экспрессии рецепторов, активацию эпителиально-мезенхимального перехода, уклонение от иммунного ответа, активацию не-SMAD путей и ремоделирование микроокружения опухоли. Хотя терапии, нацеленные на TGF-β1, такие как антитела, ингибиторы киноз и антисенс олигонуклеотиды, сталкиваются с ограничениями по эффективности и токсичности, комбинированная иммунотерапия (такая как терапия против PD-1) имеет потенциал для усиления ответов на опухоль. Будущие прецизионные вмешательства должны учитывать временной аспект для различения раннего супрессирования опухоли и поздних окнах промоции опухоли, пространственный аспект и тип клеток для анализа гетерогенности сигнала между первичными и метастатическими поражениями, аспект сигнальных сетей для выборочного ингибирования SMAD и не-SMAD путей, а также технологический аспект, такой как использование секвенирования отдельных клеток и моделей органоидов для управления персонализированным лечением, тем самым достигая эффективной регуляции сложной роли TGF-β1 в прогрессировании рака.