Сигнализация FGFR1 при ревматоидном артрите: Механизмы разрушения костной ткани и терапевтические мишени (Обзор).

Желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) является одной из основных причин заболеваемости при болезни фон Виллебранда (БВВ), чаще всего возникающей в результате ангиодисплазии. Современные алгоритмы диагностики необъяснимых желудочно-кишечных кровотечений (НЖКК) в основном основаны на анатомических данных и часто упускают из виду скрытые гемостатические расстройства, что задерживает диагностику и способствует рецидивирующим кровотечениям. Этот обзор суммирует текущие данные о молекулярных механизмах, диагностике и лечении ЖКК, ассоциированного с БВВ, и предлагает ориентированную на механизмы диагностическую структуру. Мы провели всесторонний нарративный обзор экспериментальных, трансляционных и клинических исследований, сосредоточив внимание на наследственном БВВ, приобретенном синдроме фон Виллебранда (АСВ), гастроинтестинальной ангиодисплазии, эндотелиальной биологии и стратегиях диагностики и лечения. Нехватка или дисфункция многиммерного фактора фон Виллебранда (ФВВ) высокомолекулярной массы способствует ангиодисплазии, нарушая гомеостаз телец Вейбела-Паладо, усиливая сигналы Ang-2/Tie2 и VEGF, нарушая функцию интегрина αvβ3 и способствуя активации эндотелия, связанной с воспалением. Генетические и эпигенетические модификаторы, включая FLI1, STXBP5, группу крови ABO и miR-24, дополнительно влияют на сосудистую восприимчивость. Опираясь на эти механизмы, мы предлагаем четырехступенчатую диагностическую структуру, объединяющую оценку кровотечения, скрининг функций тромбоцитов и целевое тестирование ФВВ с традиционной эндоскопической оценкой для более раннего выявления БВВ/АСВ у пациентов с рецидивирующими или необъяснимыми ЖКК. Эта стратегия поддерживает лечение на основе механизмов, комбинируя гемостатические репаративные терапевтические стратегии с избранными антиангиогенезными подходами. ЖКК, ассоциированное с БВВ, следует рассматривать как системное сосудисто-гемостатическое расстройство, а не как изолированное структурное гастроинтестинальное заболевание. Интеграция гемостатической оценки в пути НЖКК может повысить точность диагностики, снизить количество ненужных процедур и обеспечить персонализированное управление пациентами с рецидивирующими кровотечениями.

Соленость почвы ограничивает продуктивность пшеницы, нарушая водопоглощение, гомеостаз Na⁺/K⁺, фотосинтез, репродуктивное развитие и заполнение зерна. Хотя об устойчивости пшеницы к солености часто говорят в терминах отдельных черт, таких как исключение Na⁺, антиоксидантная защита, накопление осмолитов или сигнальная система абсцизовой кислоты, эти реакции функционируют как взаимосвязанные сигнальные сети. В этом обзоре адаптация пшеницы к солености пересматривается как процесс, управляемый взаимодействием, связывающий раннее восприятие корней с акклиматизацией всего растения и результатами, связанными с урожаем. На интерфейсе корень-почва соленость быстро снижает внешний водяной потенциал, изменяет мембранный потенциал, нарушает ионные потоки и вызывает ранние сигналы Ca²⁺, активных форм кислорода (ROS), pH, оксида азота, электрические сигналы и сигналы фосфорилирования. Сенсоры и декодеры Ca²⁺, включая CaM/CMLы, CDPKи и модули CBL-CIPK, связывают эти ранние сигналы с регуляцией ROS, активностью ионных транспортёров, каскадами киназ и транскрипционной перестройкой. ABA интегрирует осмотический стресс с закрытием устиц, гидравлической настройкой, накоплением совместимых солей и регуляцией использования воды, в то время как дополнительные гормональные и метаболические сигналы формируют архитектуру корней, сдерживание роста, старение, баланс источник-резервуар и защиту репродукции. Доказательства, специфичные для пшеницы, настоятельно подтверждают важность опосредованного извлечения Na⁺, регулирования ионов, подобного SOS, удержания K⁺, антиоксидантной способности, регулирования воды, связанного с ABA, осмотической корректировки и генотипически зависимых транскрипционных реакций. Тем не менее, несколько важных модельных сигнальных схем, включая точные сигнатуры Ca²⁺, динамику обратной связи Ca²⁺-ROS в реальном времени, сигналы устиц ABA-ROS-Ca²⁺, системные волны Ca²⁺/ROS и специфическое для солености редокс-гормональное управление заполнением зерна, остаются неполностью проверенными в пшенице. Разделяя механизмы, поддерживаемые пшеницей, и сохранённые модели растений, этот обзор идентифицирует ключевые сигнальные хабы и физиологические компромиссы, которые могут направить селекцию, редактирование генома, подготовку и агрономические стратегии для улучшения производительности пшеницы в условиях соли.

Мигрени представляют собой широко распространенные и инвалидизирующие неврологические расстройства. Центральная сенситизация является основным патофизиологическим основанием для его повторяющегося и хронического характера. Транзиентный рецепторный потенциал ванилоид 1 (TRPV1) – ключевая молекула в передачи боли – участвует не только в периферической ноцицепции, но также широко экспрессируется в центральных областях обработки боли. TRPV1 непосредственно способствует инициации и поддержанию центральной сенситизации, что делает его перспективной терапевтической мишенью для управления мигренью. Настоящий обзор систематически суммирует биологические характеристики TRPV1 и его ассоциации с центральной сенситизацией и мигренями. Излагаются молекулярные механизмы, с помощью которых TRPV1 опосредует центральную сенситизацию, включая регулирование высвобождения нейротрансмиттеров, активацию глиальных клеток, участие в воспалительных реакциях и модуляцию синаптической пластичности. Более того, обсуждаются достижения исследований и клинические проблемы стратегий, нацеленных на TRPV1, включая антагонисты, агонисты и генетическую регуляцию. Наконец, данное исследование предлагает направления будущих исследований как на базовом, так и на клиническом уровнях, обеспечивая новую молекулярную перспективу на патогенез мигрени и устанавливая теоретическую основу для разработки целевых клинических терапий.

Kv10.1, также известный как Eag1 или KCNH1, представляет собой потенциалозависимый канал для калиевых ионов, который находится в клеточной мембране и тесно связан с раком и множеством предраковых заболеваний. Появляющиеся экспериментальные данные показывают, что Kv10.1 является ключевым для возникновения, роста, метастазирования, пролиферации и гибели различных злокачественных опухолей. Патогенез Kv10.1 и сигнальные пути, вовлеченные в его регуляцию, различны в разных раках. Настоящий обзор исследует происхождение, структуру, распределение в нормальных и опухолевых клетках, физиологические и патологические характеристики, роли в онкологии и механизмы регуляции опухолей Kv10.1. В заключение обобщены сигнальные пути, связанные с Kv10.1, и его текущее использование в качестве фармакологического модулятора, с целью предоставить новые идеи для фармакологических исследований Kv10.1 в контексте рака.

Лактилирование лизина в белках (Kla) является недавно выявленной посттрансляционной модификацией (PTM), при которой лактильные группы переносятся на специфические остатки лизина в белках. Являясь важным промежуточным звеном между клеточным метаболизмом и эпигенетической регуляцией, Kla значительно увеличивает функциональное разнообразие протеома. Эта увлекательная модификация выходит за рамки гистонов и охватывает негистонови́е белки, сигнальные молекулы, ферменты и субстраты. В дополнение к энзиматическому L-лактилированию с использованием лактата в качестве донора лактили и с участием ферментов, включая передатчики (лактилилтрансферазы), считыватели (лактилирование-связывающие ферменты), аннулираторы (делактилязы) и синтазы лактила-коэнзима A (лактила-КоА), также было выявлено неэнзиматическое D-лактилирование, происходящее от субстрата гликозилазы II S-D-лактоилглутатиона (SLG). Появляющиеся доказательства подчеркивают молекулярное значение Kla, включая активацию транскрипции генов, стабильность белков, активность ферментов, взаимодействия белков, субклеточную транслокацию белков, взаимодействие с другими PTM, модификацию РНК, эпигенетическую нестабильность и фазовое разделение, что играет важную роль в управлении различными биологическими процессами. Функционально, Kla играет основополагающую роль в физиологии, такой как перепрограммирование соматических клеток, а также в эмбриональном, нервном и ухе́вом развитии, регулируя экспрессию генов, прогрессирование клеточного цикла и передачу сигналов. Напротив, дисрегулированное Kla оказывает значительное влияние на патогенез различных заболеваний, включая рак, невропсихиатрические расстройства, сердечно-сосудистые и офтальмологические заболевания, а также иммуно-воспалительную и метаболическую дисрегуляцию, путем модуляции иммунного гомеостаза, метаболической адаптации и эпигенетического перестроения. Этот обзор систематически разъясняет молекулярные регуляторные механизмы и биологическое значение Kla, а также всесторонне обобщает его участие как в физиологии, так и в патологии. Кроме того, мы подчеркиваем транслляционный потенциал Kla как диагностического или прогностического биомаркера и терапевтической мишени, предлагая новые идеи для будущих исследований и разработки инновационных терапевтических стратегий.

Для изучения эффектов Платикодина D (PD) на пролиферацию, миграцию и ангиогенез клеток эндотелия EA.hy926, стимулированных супернатантом из модели синовиальных клеток ревматоидного артрита (РА) (MH7A), данное исследование стремится предварительно выяснить его потенциальные механизмы. Клетки MH7A, стимулированные TNF-, были использованы в качестве модели клеток РА. Супернатант из этих клеток был собран и обозначен как кондиционированная среда (КС), которая затем использовалась для стимуляции клеток EA.hy926, тем самым создавая модель эндотелиальных клеток при РА; клетки EA.hy926 были трансдуцированы лентивирусом для суперэкспрессии или нокаута CD146; Экспериментальные группы включали: нормальная контрольная группа, модельная группа (группа с оптимальной стимуляцией КС), и группы лечения PD (PD при концентрациях 1.25, 2.5 и 5 мг/л); sh-CD146+КС, sh-NC+КС, sh-NC, lenti-CD146+КС, lenti-CD146-NC. Спасательный эксперимент включал следующие группы: КС, КС+PD группа, КС+lenti-CD146 группа и КС+lenti-CD146+PD группа лечения. Пролиферация клеток оценивалась с помощью анализа CCK-8; миграция клеток оценивалась через тест раневого заживления; ангиогенез определялся с помощью тестов формирования трубочек; уровень экспрессии CD146 измерялся методом вестерн-блоттинга. В сравнении с нормальной группой, стимуляция КС значительно увеличивала пролиферацию эндотелиальных клеток (<0.01). Однако после 24 часов обработки PD наблюдалось заметное снижение пролиферации клеток (<0.05). Кроме того, стимуляция КС улучшала способность клеток к миграции по сравнению с нормальной группой; это улучшение было значительно уменьшено после лечения PD (<0.01). Более того, способность к образованию трубочек была значительно увеличена при стимуляции КС по сравнению с нормальной группой, но показала значительное подавление после 24 часов лечения PD (<0.0001). Выражение CD146 было значительно увеличено в модельной группе по сравнению с нормальной группой и затем снизилось после лечения PD (<0.01), и зависело от дозы. В спасательном эксперименте, по сравнению с группой лечения PD (КС+PD 5 мг/л), пролиферация, миграция и способность образовывать трубочки клеток в группе суперэкспрессии CD146+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) были значительно увеличены (<0.0001,<0.05,<0.001). Интересно, что по сравнению с группой суперэкспрессии (КС+lenti-CD146), эти способности в группе суперэкспрессии+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) оставались значительно подавленными (<0.0001,<0.0001,<0.05). В этом исследовании мы также обнаружили, что CD146 проявляет значительные пронгиогенные, промиграционные и прополиферативные эффекты в клетках EA.hy926. В то же время, PD показал значительное подавление ангиогенеза, пролиферации и миграции клеток EA.hy926 в зависимости от дозы, и понизил уровень экспрессии CD146 в зависимости от дозы. Суперэкспрессия CD146 частично ослабила антиангиогенный эффект PD, но PD все еще проявлял сильную антиангиогенную активность в клетках с суперэкспрессией CD146, что указывает на то, что PD частично действует через регуляцию CD146 и, возможно, другие пути, отражая его многогранную природу. Это исследование впервые связывает антиангиогенный эффект PD с CD146, открывая перспективное направление терапии для РА.