Платикодин D ослабляет пролиферацию, миграцию и ангиогенез в эндотелиальных клетках, стимулированных при артрите, через модуляцию CD146.

В последние годы вирусы высокопатогенного птичьего гриппа подтипа H5 (HPAIV), особенно клада 2.3.4.4b, представляют собой глобальную угрозу для птицеводства, скота и общественного здоровья. Анализ вирусов подтипа H5 с 2000 по 2023 годы с использованием биоинформатики выявил прогрессивное увеличение мутации PA-X N193S, которая стала преобладающей как в авиатических, так и в млекопитающих изолятах клада 2.3.4.4b. С применением обратной генетики мы создали вирусы с PA-X 193N (rWT) и 193S (rWT-N193S). Мутация PA-X N193S значительно ингибировала активность вирусной полимеразы, одновременно усиливая shutoff хозяина. В то же время, rWT-N193S показал ослабленную репликацию в клетках птиц и млекопитающих, снижённую патогенность у мышей и подавление цитокиновых штормов. Однако он усиливал захват дендритными клетками (DCs), нарушая их созревание, активацию, секрецию цитокинов и пролиферацию CD4T-лимфоцитов. В экспериментах на носовой слизистой мышей мутация PA-X N193S снизила экспрессию CCL5, изменила набор DC и подавила сигналы IL-17/MAPK. Эти данные выявляют вирусный компромисс: мутация ослабляет эпителиальную репликацию и иммунопатологию, но усиливает захват DC и отключает функции слизистого иммунитета, что, вероятно, способствовало глобальному преобладанию мутации PA-X N193S в эпидемических вирусах подтипа H5.

Рак желудка (РЖ) является одним из самых распространённых и угрожающих жизни злокачественных заболеваний пищеварительного тракта во всем мире. Регуляторная субъединица рибонуклеотидредуктазы M2 (RRM2), являющаяся лимитирующей субъединицей в синтезе дезоксирибонуклеотидов, переэкспрессируется и ассоциирована с плохим прогнозом при различных солидных опухолях. Тем не менее, её функциональная роль и механизмы в злокачественных эпителиальных клетках, специфичных для РЖ, остаются неясными. Были проанализированы транскриптомные данные отдельных клеток из опухолевых и сопредельных нормальных тканей РЖ. Ключевые популяции злокачественных эпителиальных клеток были идентифицированы с использованием inferCNV, анализа псевдовременных траекторий и анализа взвешенной сети коэкспрессии генов. RRM2 была определена как основная ген при интеграции данных из наборов данных TCGA-STAD, GSE66229 и GSE84433 и анализе её клинической значимости. Для оценки биологических эффектов RRM2 были проведены функциональные испытания, включая колониобразование, апоптоз, миграцию в Transwell и тест заживления ран, с использованием клеток РЖ AGS и HGC-27 с нокаутом RRM2. Повреждение ДНК оценивалось с помощью щелочного кометного теста и иммунофлуоресценции фосфорилированного гистона H2AX (γH2AX), а также проводился анализ экспрессии белков, связанных с репарацией ДНК [включая γH2AX, фосфорилированный белок опухоли p53 (p-p53), рекомбинозный RAD51 (RAD51), полимерозу-1 (PARP-1) и белок XRCC1, восстанавливающий повреждения, вызванные рентгеновским излучением (XRCC1)] с использованием вестерн-блоттинга. В результате анализа популяций эпителиальных клеток желудка была идентифицирована крупная популяция злокачественных эффекторов в РЖ, обогащённая клетками с активной репликацией и репарацией ДНК. Дифференциально экспрессируемые гены, специфичные для этой популяции, были пересечены с прогностическими генами из GEO наборов данных РЖ, что привело к идентификации RRM2 как ключевого эффекторного гена. Транскриптомный анализ показал, что высокая экспрессия RRM2 была связана с активной иммунной микросредой. Функциональные испытания показали, что нокаут RRM2 значительно подавил пролиферацию и миграцию клеток РЖ, способствуя при этом апоптозу. Дополнительно, нокаут RRM2 усугубил повреждение ДНК, повысил уровень p-p53 и снизил уровень RAD51, при этом значительных эффектов на экспрессию PARP-1 или XRCC1 не было обнаружено. В итоге, RRM2 была признана ключевым регулятором злокачественного фенотипа эпителиальных клеток желудка. Она способствовала пролиферации, инвазии и миграции клеток РЖ и модифицировала повреждение ДНК и репарацию гомологичной рекомбинации. Кроме того, RRM2 влияла на опухолевую иммунную микросреду, подчеркивая её потенциал как драйвера злокачественной прогрессии и перспективной мишени для иммунотерапии при РЖ.

Домен четвёртых дисульфидов WAP 2 (WFDC2) может выполнять значительную регуляторную роль в раке шейки матки, который является наиболее распространённой опухолью женской репродуктивной системы. Настоящее исследование было направлено на изучение функции WFDC2 в раке шейки матки с использованием экспериментов in vitro и in vivo. В частности, данное исследование оценивало влияние WFDC2 на биологические функции и сигнальный путь ERK/NF-κB в клетках рака шейки матки путём создания плазмид с нокаутом и переэкспрессией WFDC2, которые были трансфицированы в клетки HeLa. Уровни экспрессии генов, таких как WFDC2, E-кадгерин, p38, ERK, p65 и IκBα, оценивались с использованием обратной транскрипции количественной PCR, в то время как уровни белков WFDC2, E-кадгерина, p38, ERK, p65, IκBα, фосфорилированного p-p38, p-ERK, p-NFκB p65 и p-IκBα анализировались с помощью вестерн-блоттинга. Чтобы оценить влияние WFDC2 на рост опухолей рака шейки матки, мыши BALB/c nu (возраст 6–8 недель) были инъецированы клетками HeLa с стабильным нокаутом WFDC2. Для анализа экспрессии Ki67 и маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), включая E-кадгерин, виментин и N-кадгерин, был проведён иммуногистохимический анализ. После нокаута WFDC2 экспрессия эпителиального маркера E-кадгерина увеличилась, в то время как уровни мезенхимальных маркеров (N-кадгерин и виментин) уменьшились, что указывает на снижение EMT, а также на уменьшение подвижности и миграции клеток. Когда клетки с переэкспрессией WFDC2 подвергались обработке ингибитором ERK PD98059 и ингибитором NF-κB PDTC, активность клеток снижалась, а также наблюдалось снижение инвазии и миграции. Эксперименты на животных дополнительно показали, что WFDC2 способствовал пролиферации и инвазии клеток цервикального рака. WFDC2 усиливал миграцию, инвазию и пролиферацию клеток рака шейки матки через сигнальный путь ERK/NF-κB.

Рак почки (KIRC) характеризуется иммуносупрессивной опухолевой микросредой (TME). Мы исследовали роль транскрипционного фактора POU2F2 в онкогенезе KIRC и поляризации макрофагов. Одноклеточная и пространственная транскриптомика показали, что POU2F2 регулируется вверх в KIRC и ассоциируется с метастазированием и плохим прогнозом. Нокдаун POU2F2 ингибировал пролиферацию, миграцию и инвазию клеток KIRC in vitro. Экспрессия POU2F2 была связана с инфильтрацией макрофагов и сигнальным путем JAK-STAT. Ассайы ко-культур показали, что молчание POU2F2 уменьшало притяжение макрофагов и смещало поляризацию M2 в сторону антиопухолевого фенотипа M1. В целом, POU2F2 выступает как онкогенный драйвер и прогностический биомаркер в KIRC, способствуя иммуносупрессивной TME и представляя собой потенциальную терапевтическую мишень.

Трипл-негативный рак молочной железы является агрессивным и гетерогенным подтипом рака, для лечения которого комбинация ингибиторов контрольных точек иммунной системы с химиотерапией привела к улучшению результатов у избранных пациентов. Однако первичное и приобретенное сопротивление остаются распространенными проблемами, подчеркивающими необходимость идентификации внешних, поддающихся модификации детерминантов антиопухолевого иммунитета. Увеличивающееся количество доказательств указывает на то, что кишечная и опухолево-сопутствующая микробиота формируют системный и внутритуморальный иммунный тонус и влияют на эффективность противораковых методов лечения. Кроме состава микробиоты, метаболиты, производимые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, производные индола и триптофана, желчные кислоты, полиамины и другие маломолекулярные соединения, могут действовать как функциональные посредники, связывающие микробную экосистему с программированием иммунных клеток и биологией опухоли. Эти метаболиты модулируют функцию дендритных клеток, активацию и здоровье Т-клеток, поляризацию миелоидов, воспалительные установки и метаболические пути в опухолевом микрор.environment, тем самым потенциально усиливая или ограничивая ответы на химиоиммунотерапию. Важно отметить, что в то время как некоторые исследования предлагают внутритуморальные микробные эффекты, большинство клинически значимых доказательств в настоящее время поддерживают системные метаболиты, происходящие из кишечника, и модуляцию иммунного тонуса, которые вторично формируют опухолевый микрор.environment ТНРК. В данном обзоре мы синтезируем современные знания о (i) иммунобиологии трипл-негативного рака молочной железы, релевантной для модуляции, вызванной микробиотой, (ii) особенностях молочной и кишечной микробиоты, сообщенных при ТНРК, и (iii) механистических путях, через которые микробные метаболиты могут регулировать антиопухолевый иммунитет и чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунной системы (ICI). Мы также обсуждаем методические аспекты интеграции профилирования микробиома с метабомикой и иммунным фенотипированием, а также оцениваем новые возможности использования метаболитов, происходящих из микробиоты, в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Наконец, мы подчеркиваем трансляционные стратегии, включая питание, пред- и пробиотики, разумное использование антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и подходы, ориентированные на метаболиты ("постбиотики"), и формируем приоритеты для вспомогательных, ориентированных на ТНРК, проспективных многопрофильных исследований с целью перехода от ассоциативных подписей к действительным вмешательствам.

Сочетанное воздействие засухи и тепла (ZS+TP) представляет собой одно из наиболее разрушительных многосложных ограничений для глобального производства пшеницы (L.), наносящих синергетический физиологический и молекулярный ущерб, который значительно превышает последствия каждого стресса, применяемого индивидуально. Появляющиеся доказательства свидетельствуют о том, что наночастицы селена (Se NP) и биоуголь независимо обеспечивают устойчивость к абиотическому стрессу в злаковых культурах; однако их совместное внесение в почву при одновременном воздействии ZS+TP на пшеницу ранее не исследовалось. Данное исследование было проведено в теплицах группы Four Brothers (FBG) в Лахоре, Пакистан, с использованием почвы, собранной в Фейсалабаде, чтобы оценить индивидуальные и совместные эффекты внесенных в почву Se NPs (50 мг/кг) и биоугля из соломы пшеницы (2% от массы) на пшеницу сорта FBG-1800, подверженную засухе (30% полевой влажности) и тепловому стрессу (42°C, 6 ч/д) в полностью рандомизированном дизайне с тремя повторениями. Совместное воздействие ZS+TP существенно нарушило рост, фотосинтетические функции и урожай зерна, существенно увеличив маркеры окислительного повреждения и нарушив ионный гомеостаз. Примечательно, что совместное применение Se NPs + биоугля привело к более выраженному синергетическому улучшению по сравнению с каждым из углеводов в отдельности, восстановив чистую фотосинтетическую скорость и урожай зерна примерно до 89%-90% и 88% от значений контроля соответственно, наряду с существенным снижением показателей окислительного стресса. Анализ экспрессии генов подтвердил заметное увеличение регуляции ключевых генов, отвечающих на стресс (TaSOD1, TaDREB2, TaHSP70, TaNHX1), и скоординированную активацию антиоксидантных ферментов. Эти результаты подтверждают, что совместное внесение в почву Se NPs и биоугля является эффективной, агрономически целесообразной стратегией для поддержания продуктивности пшеницы в условиях нарастающего сочетанного воздействия ZS+TP в орошаемых сельскохозяйственных системах Пакистана.