POU2F2 как двойной онкогенный и иммуно-модулирующий фактор в почечно-клеточной карциноме.

Электрический статус эпилепсии во время медленного сна (ESES) – это редкий синдром, который часто проявляется рефрактерными судорогами и когнитивными нарушениями. Иммуномодулирующие препараты могут проявлять высокую эффективность по сравнению с противосудорожными средствами (ПСС) при ESES. Наша цель заключалась в том, чтобы определить подгруппы, реагирующие на иммуномодулирующее лечение, через оценку нейровоспалительных медиаторов. В исследование вошли тридцать пять последовательно диагностированных пациентов с рефрактерным ESES, все под лечением ПСС, контрольная группа состояла из 25 человек с первичными головными болями. Образцы сыворотки, периферической крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) были собраны до начала и после 12-месячного наблюдения за режимом лечения внутривенным иммуноглобулином (IVIg)+ПСС. Уровни YKL-40, CXCL13, HMGB1, GFAP и NFL в сыворотке и/или СМЖ, а также уровень экспрессии генов в мононуклеарах периферической крови (МПК) были измерены с помощью ELISA и количественной ПЦР в реальном времени соответственно. Судороги и активность ESES прекратились у 20 (57,1%) пациентов с ESES. На фоне IVIg+ПСС уровни YKL-40, CXCL13, HMGB1 и GFAP в СМЖ, а также уровень YKL-40 и HMGB1 в сыворотке были значительно снижены, в то время как уровень CXCL13 в сыворотке, NFL в СМЖ и уровни МПК остались сопоставимыми среди групп. Повышенные исходные уровни CXCL13, HMGB1 в СМЖ и МПК были связаны с резистентностью к лечению (n=15, 42,9%) при ESES. Уровни маркеров нейровоспаления были сопоставимы среди этиологических подгрупп (раландическая эпилепсия, генетические аномалии, детский церебральный паралич). Лечение IVIg угнетает нейровоспалительный ответ, и таким образом, иммуномодулирующее лечение в сочетании с ПСС может способствовать улучшению симптомов ESES. CXCL13, HMGB1 и IL-1β могут служить маркерами ответа на иммуномодулирующее лечение при ESES.

Пространственная и одноклеточная транскриптомика являются трансформирующими подходами в расшифровке клеточной динамики. Поскольку основной парадигмой для реконструкции путей развития клеток является вывод траекторий, этот процесс критически важен. Однако существующие методы требуют значительного ручного вмешательства и знаний о разнородных инструментах, что создает значительные барьеры для эффективного анализа траекторий. Чтобы преодолеть этот разрыв, мы предлагаем SpaCellAgent — автономную многоагентную структуру, которая автоматизирует анализ спатиовременных данных и генерацию нарративов от начала до конца. SpaCellAgent использует многоагентную архитектуру для стратегического планирования рабочего процесса, динамический движок оркестровки инструментов для адаптивного выбора алгоритмов и модуль самоэволюции, который поэтапно уточняет производительность на основе обратной связи. Мы оцениваем SpaCellAgent на шести разнородных наборах данных, охватывающих сложные временные траектории развития, различные платформы секвенирования и пространственно разрешенные архитектуры тканей. SpaCellAgent последовательно демонстрирует улучшение аналитической эффективности более чем на 40% при сохранении производительности, соответствующей экспертным стандартам. Конвертируя спецификации на естественном языке в оптимизированные аналитические рабочие процессы и полностью автоматизируя конвейер, SpaCellAgent демократизирует продвинутое спатиовременное моделирование и устанавливает масштабируемую, управляемую агентами парадигму для вычислительной биологии. Код и материалы доступны по адресу https://github.com/LittleXH-shw/SpaCellAgent.

Метастазирование является одним из основных факторов, определяющих неэффективность лечения и смертность при раке щитовидной железы, однако взаимодействие между злокачественной эволюцией и иммунной микросредой остается недостаточно охарактеризованным. Иммунотерапия обещает перспективы, но ее эффективность требует более глубокого понимания опухоль ассоциированной иммунной инвазии и регуляции контрольных точек. В этом исследовании мы создали высокоразрешимую транскриптомную атлас экосистемы рака щитовидной железы, проанализировав 55 005 одноклеточных из парных первичных опухолей и метастазов в лимфатические узлы. Объединив индукцию хромосомной копийной вариации (CNV) с консенсусным неотрицательным матричным факторизациями (cNMF), мы расшифровали внутреннюю гетерогенность злокачественных эпителиальных клеток, выявив различные транскрипционные программы и развитие траекторий, запускающих метастатическую каскаду. Метастатическая ниша показала значительное перепрограммирование иммуносупрессивного ландшафта, отличающегося обогащением FOXP3⁺ регуляторными Т-клетками (Treg), LAMP3⁺ дендритными клетками (DCs) и CCL18⁺ макрофагами M2-подобного типа. Примечательно, что в то время как канонические контрольные точки PD-1 и PD-L1/2 показали минимальное выражение, анализ взаимодействия лиганда и рецептора выявил оси LAG3-LGALS3 как доминирующие пути уклонения от иммунного ответа, которые медиируют взаимодействие между CD8⁺ Т-клетками и опухолевым стромой. В заключение, это исследование всесторонне отображает совместную эволюцию пластичности злокачественных тироцитов и иммуносупрессивной метастатической ниши. Раскрывая специфическую роль LAMP3⁺ DC и идентифицируя LAG3/TIGIT как критические альтернативные контрольные точки, наши выводы ставят под сомнение полезность традиционной блокировки PD-1 в этом контексте и предоставляют надежное молекулярное обоснование для разработки стратегий иммунотерапии нового поколения, адаптированных к раку щитовидной железы. Несмотря на ограничения, связанные с небольшим объемом выборки, эти данные служат основой для дальнейшего изучения метастатического иммунного ландшафта при раке щитовидной железы.

Трипл-негативный рак молочной железы является агрессивным и гетерогенным подтипом рака, для лечения которого комбинация ингибиторов контрольных точек иммунной системы с химиотерапией привела к улучшению результатов у избранных пациентов. Однако первичное и приобретенное сопротивление остаются распространенными проблемами, подчеркивающими необходимость идентификации внешних, поддающихся модификации детерминантов антиопухолевого иммунитета. Увеличивающееся количество доказательств указывает на то, что кишечная и опухолево-сопутствующая микробиота формируют системный и внутритуморальный иммунный тонус и влияют на эффективность противораковых методов лечения. Кроме состава микробиоты, метаболиты, производимые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, производные индола и триптофана, желчные кислоты, полиамины и другие маломолекулярные соединения, могут действовать как функциональные посредники, связывающие микробную экосистему с программированием иммунных клеток и биологией опухоли. Эти метаболиты модулируют функцию дендритных клеток, активацию и здоровье Т-клеток, поляризацию миелоидов, воспалительные установки и метаболические пути в опухолевом микрор.environment, тем самым потенциально усиливая или ограничивая ответы на химиоиммунотерапию. Важно отметить, что в то время как некоторые исследования предлагают внутритуморальные микробные эффекты, большинство клинически значимых доказательств в настоящее время поддерживают системные метаболиты, происходящие из кишечника, и модуляцию иммунного тонуса, которые вторично формируют опухолевый микрор.environment ТНРК. В данном обзоре мы синтезируем современные знания о (i) иммунобиологии трипл-негативного рака молочной железы, релевантной для модуляции, вызванной микробиотой, (ii) особенностях молочной и кишечной микробиоты, сообщенных при ТНРК, и (iii) механистических путях, через которые микробные метаболиты могут регулировать антиопухолевый иммунитет и чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунной системы (ICI). Мы также обсуждаем методические аспекты интеграции профилирования микробиома с метабомикой и иммунным фенотипированием, а также оцениваем новые возможности использования метаболитов, происходящих из микробиоты, в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Наконец, мы подчеркиваем трансляционные стратегии, включая питание, пред- и пробиотики, разумное использование антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и подходы, ориентированные на метаболиты ("постбиотики"), и формируем приоритеты для вспомогательных, ориентированных на ТНРК, проспективных многопрофильных исследований с целью перехода от ассоциативных подписей к действительным вмешательствам.

Представление пептидов, полученных от патогенов, классом I HLA, является необходимым условием для распознавания CD8+ T-клетками. Хотя уже документированы лиганды MHC, лигандом в ходе прогрессирования инфекции остается слабо охарактеризованным. В данной работе мы использовали основанный на МС подход к иммунопептидомике для прямого профилирования иммунопептидома, представленного HLA-A*02:01 у трансгенных мышей. Применяя иерархическую воронку открытий, наш анализ идентифицировал обширный репертуар из 3744 уникально полученных пептидов. Последующая фильтрация для канонических пептидов длиной 8-12 аминокислот, соответствующих типичной длине связывания для лигандов HLA-A*02:01, установила высоконадежный основополагающий лигандом из 3433 пептидов. Анализ исходных белков показал, что эти пептиды происходят из различных белков паразитов, включая значительную долю неохарактеризованных гипотетических белков. Примечательно, что специфические лиганды последовательно определялись как на острых, так и на хронических стадиях, что предполагает стабильное представление MHC-I на протяжении всего цикла инфекции. Интегрируя предсказания с экспериментальной валидацией, мы приоритизировали 73 кандидата с высокой аффинностью, пять из которых продемонстрировали устойчивую способность связываться с HLA-A*02:01. В частности, мы идентифицировали новый лиганд, полученный из гликогенсинтазы (PGS), и определили его структуру кристаллов с HLA-A*02:01, выявив благоприятную архитектуру связывания. В целом, эти результаты расширяют известный ландшафт лигандов, ограниченных HLA-A*02:01, и предоставляют список с высоким приоритетом для будущей функциональной валидации иммуногенности CD8+ T-клеток.

Бессимптомные инфекции поддерживаютTransmission и препятствуют усилиям по искоренению, однако эти скрытые резервы избегают текущей диагностики. Здесь мы интегрировали вычислительную иммунологию с эмпирической серологией, чтобы открыть высокоэффективные эпитопы В-лимфоцитов. Из библиотеки из 142 белков мы приоритизировали шесть антигенов (AMA1, CSP, DBP, MSP1, MSP9 и P12), синтезировали 64 эпитопа и протестировали их против сыворотки от случаев инфекции из пограничной зоны между Китаем и Мьянмой (CMB) с помощью ELISA, с последующей валидацией мультиплексного иммуноанализа по образцам из Бразилии, Соломоновых Островов и Папуа - Новой Гвинеи. Строгая оценка специфичности, чувствительности и различения бессимптомных инфекций, наряду с анализами антигенной консервации в клинических изолятах CMB и глобальных гомологах, привела к выявлению десяти иммунодоминантных эпитопов. Четыре из них показали выдающиеся результаты, а именно, MSP9 (90,4% чувствительности, AUC = 0,980), AMA1 (AUC = 0,910), MSP9 (AUC = 0,802) и MSP9 (AUC = 0,898), все с абсолютной специфичностью против (< 0,0001). Критически важно, что эпитоп MSP9 отличал бессимптомные инфекции (AUC = 0,756, < 0,0005). Несмотря на переменные уровни обнаружения в разных регионах (2,2-22,2%), с максимальными показателями в Бразилии, все эпитопы оставались 99-100% консервативными в глобальном масштабе, что отражает сильные функциональные иммунологические ограничения. Эти эпитопы обеспечивают беспрецедентное выявление как симптоматических, так и бессимптомных инфекций - заполняя критическую пробел в мониторинге - в то время как их масштабируемость и видовая специфичность делают их идеальными для кампаний по ликвидации, особенно в условиях ограниченных ресурсов. Эта работа закладывает основу для инструментов следующего поколения для серологического мониторинга, чтобы ускорить искоренение малярии вивакса.