Мутация N193S белка PA-X ослабляет иммунитет слизистых дендритных клеток и регулирует вирулентность вируса подтипа H5 группы 2.3.4.4b.

Глиомы представляют собой группу распространённых первичных опухолей головного мозга с высоким уровнем злокачественности и плохим прогнозом. В настоящее время в клинической практике отсутствуют целевые терапевтические средства для лечения глиомы. В данном исследовании был обнаружен новый механизм взаимодействия, способствующий чрезмерной экспрессии гена интеграции вируса лейкемии друга (Friend leukemia virus integration 1, FLI1) у глиом. Член семейства транскрипционных факторов ETS, FLI1, был повышен в глиоме, и его экспрессия была связана с злокачественным фенотипом и плохим прогнозом заболевания. Примечательно, что отклонённая экспрессия FLI1 в глиоме регулировалась экзонным циркулярным РНК FECR1 через механизм положительной обратной связи. Нокаут FECR1 подавляет опухолевые фенотипы клеток глиомы. Используя RNA-Seq и анализы Co-IP, данное исследование идентифицировало интерферон-стимулируемый ген 15 (ISG15), паракринный фактор, известный своей способностью перепрограммировать опухолевую иммунодепрессивную микроокружение, как новую молекулярную мишень для FLI1 у глиомы. ISG15 координируется с FLI1 для подавления иммунной функции, включая секрецию цитокинов перфорина, IFN-γ, TNF-α и IL-2 из Т-клеток, а также перфорина из Т-клеток типа γδ. Механизм действия FLI1 заключается в связывании с регуляторными элементами промотора, где он активирует ген, организуя активную интрахромосомную пространственную петлю с характерной гипометилированием ДНК и ацетилированием гистонов H3K9 и H3K27. Будучи конечной мишенью, ISG15 также участвует в положительном цикле обратной связи с FLI1, усиливая его стабильность от деградации, индуцированной убиквитинацией. Таким образом, нацеливание на эту обратную связь может представить собой новую стратегию для разработки терапевтических средств против глиом.

Для изучения эффектов Платикодина D (PD) на пролиферацию, миграцию и ангиогенез клеток эндотелия EA.hy926, стимулированных супернатантом из модели синовиальных клеток ревматоидного артрита (РА) (MH7A), данное исследование стремится предварительно выяснить его потенциальные механизмы. Клетки MH7A, стимулированные TNF-, были использованы в качестве модели клеток РА. Супернатант из этих клеток был собран и обозначен как кондиционированная среда (КС), которая затем использовалась для стимуляции клеток EA.hy926, тем самым создавая модель эндотелиальных клеток при РА; клетки EA.hy926 были трансдуцированы лентивирусом для суперэкспрессии или нокаута CD146; Экспериментальные группы включали: нормальная контрольная группа, модельная группа (группа с оптимальной стимуляцией КС), и группы лечения PD (PD при концентрациях 1.25, 2.5 и 5 мг/л); sh-CD146+КС, sh-NC+КС, sh-NC, lenti-CD146+КС, lenti-CD146-NC. Спасательный эксперимент включал следующие группы: КС, КС+PD группа, КС+lenti-CD146 группа и КС+lenti-CD146+PD группа лечения. Пролиферация клеток оценивалась с помощью анализа CCK-8; миграция клеток оценивалась через тест раневого заживления; ангиогенез определялся с помощью тестов формирования трубочек; уровень экспрессии CD146 измерялся методом вестерн-блоттинга. В сравнении с нормальной группой, стимуляция КС значительно увеличивала пролиферацию эндотелиальных клеток (<0.01). Однако после 24 часов обработки PD наблюдалось заметное снижение пролиферации клеток (<0.05). Кроме того, стимуляция КС улучшала способность клеток к миграции по сравнению с нормальной группой; это улучшение было значительно уменьшено после лечения PD (<0.01). Более того, способность к образованию трубочек была значительно увеличена при стимуляции КС по сравнению с нормальной группой, но показала значительное подавление после 24 часов лечения PD (<0.0001). Выражение CD146 было значительно увеличено в модельной группе по сравнению с нормальной группой и затем снизилось после лечения PD (<0.01), и зависело от дозы. В спасательном эксперименте, по сравнению с группой лечения PD (КС+PD 5 мг/л), пролиферация, миграция и способность образовывать трубочки клеток в группе суперэкспрессии CD146+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) были значительно увеличены (<0.0001,<0.05,<0.001). Интересно, что по сравнению с группой суперэкспрессии (КС+lenti-CD146), эти способности в группе суперэкспрессии+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) оставались значительно подавленными (<0.0001,<0.0001,<0.05). В этом исследовании мы также обнаружили, что CD146 проявляет значительные пронгиогенные, промиграционные и прополиферативные эффекты в клетках EA.hy926. В то же время, PD показал значительное подавление ангиогенеза, пролиферации и миграции клеток EA.hy926 в зависимости от дозы, и понизил уровень экспрессии CD146 в зависимости от дозы. Суперэкспрессия CD146 частично ослабила антиангиогенный эффект PD, но PD все еще проявлял сильную антиангиогенную активность в клетках с суперэкспрессией CD146, что указывает на то, что PD частично действует через регуляцию CD146 и, возможно, другие пути, отражая его многогранную природу. Это исследование впервые связывает антиангиогенный эффект PD с CD146, открывая перспективное направление терапии для РА.

Фосфорилирование, осуществляемое киназами, является ключевым механизмом для всех путей передачи сигналов в клетках. В эукариотических клетках митоген-активируемые протеиновые киназы (MAPK) формируют модули с тремя киназами (MAPKKK, MAPKK и MAPK), которые последовательно активируются и участвуют в множественных сигнальных механизмах. Вторая киназа, образующая типичный модуль, называется митоген-активируемой киназой 2 (MAPKK или MKK), которая принимает сигнал от MAPKKK и передаёт его MAPK. Геном имеет 10 MKK, и они классифицированы на четыре разные группы (A, B, C и D). На сегодняшний день известно несколько аспектов функционирования MKK, однако информации о экспрессии в тканях растений мало. В данном исследовании каждый участок верхнего регуляторного региона был слиян с репортером, и эти конструкции были использованы для выявления паттернов экспрессии в тканях семян в процессе их раннего развития. Эта экспериментальная оценка экспрессии была дополнена подробным биоинформационным анализом, сосредоточенным на выявлении регуляторных элементов, присутствующих в этих верхних промоторных областях.

Вирус гриппа А остаётся глобальной угрозой для здоровья из-за своей высокой скорости мутации и устойчивости к существующим ингибиторам нейраминидазы и полимеразы. Субъединица основного белка полимеразы 2 (PB2) является многообещающей целью для новых терапевтических средств благодаря своей ключевой роли в подавлении вирусной транскрипции и репликации. В данном исследовании мы представили предклиническую характеристику HEC116094, нового ингибитора PB2, против вируса гриппа А. HEC116094 продемонстрировал высокую активность против нескольких лабораторных штаммов (IC: 0.012-0.069 нМ) и высокопатогенных штаммов птичьего гриппа H5N1 и H7N9 (IC: 0.071-0.122 нМ). Эти активности более сильные, чем у VX-787 (Пимодивир) и осельтамивира. Наши исследования показали, что лечение HEC116094 может уменьшить степень потери веса и поддерживать 100% выживаемость у мышей BALB/c, даже если лечение начато через 72 часа после инфекции. Кроме того, HEC116094 продемонстрировал сильный синергизм и терапевтические преимущества в комбинации с осельтамивиром. Более того, HEC116094 показал минимальную ингибирование киназ и отличные фармакокинетические характеристики. Превосходная предклиническая активность показала, что HEC116094 является более мощным ингибитором PB2 против вируса гриппа А по сравнению с VX-787 в данном исследовании. В настоящее время HEC116094 проходит оценку в клинических испытаниях I фазы.

Несмотря на широкое применение вакцинации против ВПЧ, отсутствует всеобъемлющая синтезированная информация по населению и исходам заболевания. Этот обобщающий обзор оценивает влияние вакцинации против ВПЧ на инфекцию, предраковые поражения и инвазивные раки. Мы провели поиск в пяти базах данных для мета-анализов, сообщающих о результатах профилактической вакцинации против ВПЧ до января 2026 года. Два рецензента выполнили выборку, извлечение данных, оценку AMSTAR-2 и GRADE. Из 34 мета-анализов в рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) женщин, не инфицированных ВПЧ, было показано 99% эффективность (95% ДИ: 98-99%) против инфекции ВПЧ16/18, 96% — против CIN2+ и 89% — против аногенитальных бородавок. Наблюдательные исследования показали относительные риски 0.12-0.36 (ВПЧ16/18) и 0.48-0.68 (CIN2+). У мужчин эффективность против бородавок составила 74-90%. Экологические исследования сообщили о снижении заболеваемости раком шейки матки на 57-88%. Уровень надежности GRADE был высоким для инфекции/бородавок, умеренным для предрака и низким для инвазивного рака. Вакцинация против ВПЧ является весьма эффективной. Доказательства профилактики инвазивного рака многообещающие, но все еще находятся на стадии формирования. Необходимы дальнейшие исследования среди иммунокомпрометированных популяций.

Вирусы птичьего гриппа A (H9N2) широко распространены среди домашней птицы и периодически инфицируют млекопитающих, передавая гены другим возникшим штаммам. Факторы, позволяющие этим вирусам выдерживать более высокие температуры, недостаточно изучены. В данном исследовании мы использовали отбор по высокой температуре и глубокое мутационное сканирование насыщенной библиотеки мутантов гемагглютинина (HA) H9N2. Мы идентифицировали три мутации HA: S84F, G167N и D168N, которые увеличивают термостабильность вируса. Вирусы с этими мутациями лучше выживали при повышенных температурах. В экспериментах по передаче между курами мутация S84F позволила проводить распространение через воду при температуре, блокировавшей передачу диким вирусом. Сочетание всех трех мутаций было связано с признаками передачи по воздуху в одном из двух экспериментальных повторений. Эти результаты связывают термостабильность HA с экологической устойчивостью и потенциалом передачи при тепловом стрессе, что может повлиять на экологию вирусов H9N2.