Мутации термостабильности HA S84F, G167N и D168N усиливают распространение вируса H9N2 в условиях повышения температуры.

В этом обзоре рассматривается, как микробиота кишечника трансформирует молекулярный пейзаж колоректального рака (КРР), влияя на его начало и развитие через ключевые механизмы. Микробы и метаболиты вызывают драйверные мутации (повреждение ДНК, вмешательство в сигнальные пути) и изменяют эпигенетику (метилирование ДНК, модификации гистонов, некодирующие РНК), чтобы усиливать пролиферацию и выживание опухолевых клеток. Дисбиоз нарушает иммунное микроокружение опухоли (TIME), ослабляя иммунные клетки и увеличивая иммунносупрессивные факторы, что способствует уклонению от иммунного ответа. Интегрируя молекулярную биологию, микроинологию и иммунологию, мы показываем, что изменения в микробиоте являются причиной онкогенеза, причем различные виды действуют по-разному на различных стадиях опухоли. Эти открытия проясняют патогенез КРР и поддерживают профилактику, диагностику и лечение на основе микробиоты. Нацеливание на микробы и метаболиты или сигнальные пути может снизить риск КРР, улучшить раннее выявление и усилить терапию. Обзор подчеркивает перспективы терапии, нацеленной на микробиоту, и направляет будущее исследование и клинический перевод.

Фон: РСВ является одной из основных причин серьезных легочных инфекций у маленьких детей, и более 95% смертей происходят в бедных странах. В Бангладеш высокие уровни заболеваний РСВ среди детей, но отсутствуют генетические данные после пандемии COVID-19. Новые вакцины и антидологические препараты теперь доступны, что делает местную генетическую информацию крайне важной. Цели: Мы секвенировали полные геномы РСВ у пациентов из Бангладеш, чтобы изучить типы вирусов, генетические изменения и мутации белков, и открыто поделились нашими данными. Методы: С августа 2024 по декабрь 2025 года мы собрали 59 образцов с положительным результатом на РСВ с высоким уровнем вируса от пациентов в больницах и секвенировали их полные геномы с использованием технологии Oxford Nanopore. Результаты: Из 11 874 пациентов 1 390 (11,7%) имели РСВ, в основном РСВ-А (94,6%). Мы получили 49 качественных полных геномов из 59 образцов (83% успех): 43 РСВ-А (тип ON1, пять подлиний) и 6 РСВ-Б (тип BA9). Мы обнаружили S276N в 35% РСВ-А и S389P во всех РСВ-Б, но ни одна из этих мутаций не останавливает текущие антидологические лечения. Все вирусы РСВ-А получили новое место присоединения сахара на своем белке F, и большинство вирусов РСВ-Б также получили такое место. Мы загрузили все 49 геномов в GISAID для публичного использования. Заключение: Эта работа демонстрирует возможность полного секвенирования генома РСВ в Бангладеш. Вирусы здесь все еще соответствуют целям новых вакцин и антидологов, что обнадеживает. Наши выводы служат основой для планирования профилактики РСВ в Бангладеш и Южной Азии.

Вирус Джеймстаун-Каньон (JCV) — это ортобунавирус, передаваемый комарами, с необычно широким спектром хозяев и переносчиков. Несмотря на увеличение случаев передачи вируса от комаров к человеку, вирусные детерминанты, определяющие адаптацию к хозяину, остаются плохо определёнными. Мы исследовали изменения в репликации JCV во время серийного переноса в клетках комаров и пытались связать адаптивные изменения вирусной жизнеспособности с конкретными генетическими мутациями. В клетках C6/36, полученных от комаров, JCV проявил характерный фенотип «задержки-всплеска», при котором репликация вируса оставалась практически неуловимой в течение 10 дней, прежде чем резко увеличиться. Удивительно, что после реинфекции свежих клеток C6/36, JCV, перенесённый один раз в клетках комаров, проявил немедленную и стабильную репликацию без заметной фазы задержки. Секвенирование до и после переноса выявило множество мутаций в сегменте M, связанных с повышенной репликацией. С использованием системы обратной генетики, основанной на плазмидах, индивидуальные мутации были внедрены в рекомбинантный JCV и оценены по их влиянию на репликацию в клетках комаров. Все протестированные мутации независимо улучшали эффективность репликации, что демонстрирует, что адаптация может происходить через несколько независимых генетических путей. Однако ни одна отдельная мутация полностью не воспроизводила фенотип, приобретённый естественным образом через перенос в клетках комаров. В совокупности, эти результаты показывают, что JCV быстро адаптируется к клеткам комаров при минимальном селективном давлении и подчеркивают потенциал появления всё более адаптированных вирусных вариантов.

Трипл-негативный рак молочной железы является агрессивным и гетерогенным подтипом рака, для лечения которого комбинация ингибиторов контрольных точек иммунной системы с химиотерапией привела к улучшению результатов у избранных пациентов. Однако первичное и приобретенное сопротивление остаются распространенными проблемами, подчеркивающими необходимость идентификации внешних, поддающихся модификации детерминантов антиопухолевого иммунитета. Увеличивающееся количество доказательств указывает на то, что кишечная и опухолево-сопутствующая микробиота формируют системный и внутритуморальный иммунный тонус и влияют на эффективность противораковых методов лечения. Кроме состава микробиоты, метаболиты, производимые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, производные индола и триптофана, желчные кислоты, полиамины и другие маломолекулярные соединения, могут действовать как функциональные посредники, связывающие микробную экосистему с программированием иммунных клеток и биологией опухоли. Эти метаболиты модулируют функцию дендритных клеток, активацию и здоровье Т-клеток, поляризацию миелоидов, воспалительные установки и метаболические пути в опухолевом микрор.environment, тем самым потенциально усиливая или ограничивая ответы на химиоиммунотерапию. Важно отметить, что в то время как некоторые исследования предлагают внутритуморальные микробные эффекты, большинство клинически значимых доказательств в настоящее время поддерживают системные метаболиты, происходящие из кишечника, и модуляцию иммунного тонуса, которые вторично формируют опухолевый микрор.environment ТНРК. В данном обзоре мы синтезируем современные знания о (i) иммунобиологии трипл-негативного рака молочной железы, релевантной для модуляции, вызванной микробиотой, (ii) особенностях молочной и кишечной микробиоты, сообщенных при ТНРК, и (iii) механистических путях, через которые микробные метаболиты могут регулировать антиопухолевый иммунитет и чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунной системы (ICI). Мы также обсуждаем методические аспекты интеграции профилирования микробиома с метабомикой и иммунным фенотипированием, а также оцениваем новые возможности использования метаболитов, происходящих из микробиоты, в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Наконец, мы подчеркиваем трансляционные стратегии, включая питание, пред- и пробиотики, разумное использование антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и подходы, ориентированные на метаболиты ("постбиотики"), и формируем приоритеты для вспомогательных, ориентированных на ТНРК, проспективных многопрофильных исследований с целью перехода от ассоциативных подписей к действительным вмешательствам.

В последние годы вирусы высокопатогенного птичьего гриппа подтипа H5 (HPAIV), особенно клада 2.3.4.4b, представляют собой глобальную угрозу для птицеводства, скота и общественного здоровья. Анализ вирусов подтипа H5 с 2000 по 2023 годы с использованием биоинформатики выявил прогрессивное увеличение мутации PA-X N193S, которая стала преобладающей как в авиатических, так и в млекопитающих изолятах клада 2.3.4.4b. С применением обратной генетики мы создали вирусы с PA-X 193N (rWT) и 193S (rWT-N193S). Мутация PA-X N193S значительно ингибировала активность вирусной полимеразы, одновременно усиливая shutoff хозяина. В то же время, rWT-N193S показал ослабленную репликацию в клетках птиц и млекопитающих, снижённую патогенность у мышей и подавление цитокиновых штормов. Однако он усиливал захват дендритными клетками (DCs), нарушая их созревание, активацию, секрецию цитокинов и пролиферацию CD4T-лимфоцитов. В экспериментах на носовой слизистой мышей мутация PA-X N193S снизила экспрессию CCL5, изменила набор DC и подавила сигналы IL-17/MAPK. Эти данные выявляют вирусный компромисс: мутация ослабляет эпителиальную репликацию и иммунопатологию, но усиливает захват DC и отключает функции слизистого иммунитета, что, вероятно, способствовало глобальному преобладанию мутации PA-X N193S в эпидемических вирусах подтипа H5.

Вирус гриппа А остаётся глобальной угрозой для здоровья из-за своей высокой скорости мутации и устойчивости к существующим ингибиторам нейраминидазы и полимеразы. Субъединица основного белка полимеразы 2 (PB2) является многообещающей целью для новых терапевтических средств благодаря своей ключевой роли в подавлении вирусной транскрипции и репликации. В данном исследовании мы представили предклиническую характеристику HEC116094, нового ингибитора PB2, против вируса гриппа А. HEC116094 продемонстрировал высокую активность против нескольких лабораторных штаммов (IC: 0.012-0.069 нМ) и высокопатогенных штаммов птичьего гриппа H5N1 и H7N9 (IC: 0.071-0.122 нМ). Эти активности более сильные, чем у VX-787 (Пимодивир) и осельтамивира. Наши исследования показали, что лечение HEC116094 может уменьшить степень потери веса и поддерживать 100% выживаемость у мышей BALB/c, даже если лечение начато через 72 часа после инфекции. Кроме того, HEC116094 продемонстрировал сильный синергизм и терапевтические преимущества в комбинации с осельтамивиром. Более того, HEC116094 показал минимальную ингибирование киназ и отличные фармакокинетические характеристики. Превосходная предклиническая активность показала, что HEC116094 является более мощным ингибитором PB2 против вируса гриппа А по сравнению с VX-787 в данном исследовании. В настоящее время HEC116094 проходит оценку в клинических испытаниях I фазы.