Влияние WFDC2 на биологические функции клеток рака шейки матки и регуляцию сигнального пути ERK/NF-κB.

Многие биологические процессы управляются сложными динамическими механизмами, которые остаются недостаточно понятными, несмотря на растущий объем экспериментальных данных. Нейронные сети, учитывающие биологические аспекты (BINNs), стремятся решить эту проблему, внедряя механистические дифференциальные уравнения в обучение нейронной сети, что позволяет восстанавливать интерпретируемые конститутивные операторы непосредственно из разреженных и зашумленных наблюдений. Однако надежное восстановление операторов чувствительно к архитектуре сети, стратегии оптимизации и информативности данных. В настоящей работе мы представляем систематическое эмпирическое исследование того, как эти факторы влияют на механистическую интерпретацию с использованием BINNs, примененных к каноническим моделям одномерного адекватно-диффузионно-реакционного уравнения вpartial differential equations. В рамках набора контрольных задач мы исследуем, как выразительность сети, скорость обучения, вес потерь и размер пакета влияют на поведение оптимизации и восстановление операторов. Мы показываем, что успешная механистическая интерпретация зависит от баланса competing objectives, а не от максимизации какого-либо единственного аспекта модели или оптимизации. Умеренно выразительные архитектуры превосходят чрезмерно сложные нейронные сети, промежуточные скорости обучения улучшают стабильность оптимизации, сбалансированные данные и потери PDE являются необходимыми для точного восстановления операторов, а промежуточные размеры пакетов обеспечивают наилучший компромисс между вычислительной эффективностью и воспроизводимостью. Мы также определяем практические диагностические методы для распознавания распространенных способов отказа, включая переобучение, нестабильную оптимизацию и плохое механистическое восстановление, когда истинные данные недоступны. Все эти результаты предоставляют обоснованные рекомендации для применения BINNs в качестве надежных инструментов для открытия биологических моделей.

Мигрени представляют собой широко распространенные и инвалидизирующие неврологические расстройства. Центральная сенситизация является основным патофизиологическим основанием для его повторяющегося и хронического характера. Транзиентный рецепторный потенциал ванилоид 1 (TRPV1) – ключевая молекула в передачи боли – участвует не только в периферической ноцицепции, но также широко экспрессируется в центральных областях обработки боли. TRPV1 непосредственно способствует инициации и поддержанию центральной сенситизации, что делает его перспективной терапевтической мишенью для управления мигренью. Настоящий обзор систематически суммирует биологические характеристики TRPV1 и его ассоциации с центральной сенситизацией и мигренями. Излагаются молекулярные механизмы, с помощью которых TRPV1 опосредует центральную сенситизацию, включая регулирование высвобождения нейротрансмиттеров, активацию глиальных клеток, участие в воспалительных реакциях и модуляцию синаптической пластичности. Более того, обсуждаются достижения исследований и клинические проблемы стратегий, нацеленных на TRPV1, включая антагонисты, агонисты и генетическую регуляцию. Наконец, данное исследование предлагает направления будущих исследований как на базовом, так и на клиническом уровнях, обеспечивая новую молекулярную перспективу на патогенез мигрени и устанавливая теоретическую основу для разработки целевых клинических терапий.

Колоректальный рак (КР) является одной из самых распространенных злокачественных опухолей в мире, и печеночные метастазы являются одной из ведущих причин высокой смертности на поздних стадиях. Регорафениб в сочетании с анти-PD-1 — это новый терапевтический вариант для пациентов с печеночными метастазами колоректального рака (ПМКР). Однако значительное количество пациентов не получило от него выгоды. В этом исследовании была выявлена мутация KRAS, связанная с резистентностью к регорафенибу и анти-PD-1 при ПМКР. Дигидроартемизинин (ДГА), клинически одобренный антималоарийный агент, был подтверждён как селективный ингибитор мутантного KRAS без заметного влияния на дикий KRAS, что согласуется с более высокой чувствительностью клеток CRC с мутацией KRAS и органоидов к лечению ДГА. В доклинических моделях ПМКР с мутацией KRAS ДГА значительно усиливал терапевтическую эффективность регорафениба в сочетании с анти-PD-1, изменяя иммунную микросреду опухоли, включая повышение цитотоксичности CD8 эффекторов Т-клеток и способствуя поляризации про-воспалительных макрофагов. Механически ДГА может восстанавливать интерфероновый ответ, нарушенный онкогенными мутациями KRAS, и препятствовать активации сигнальных путей ERBB, индуцированной регорафенибом. В целом, эти данные поддерживают использование ДГА в качестве потенциального дополнения к регорафенибу и анти-PD-1 для ПМКР с мутацией KRAS и предлагают терапевтическую стратегию с трансляционным потенциалом для злокачественных новообразований, управляемых KRAS. Черные стрелки: Мутантный KRAS может подавлять ответ на ИФН, ингибируя противоопухолевый иммунный ответ CD8 T-клеток, тем самым ослабляя эффективность терапии мАб против PD-1. Красные стрелки: ДГА может ингибировать экспрессию мутантного KRAS, способствуя активации аутофагии-лизосомного пути. Оранжевые стрелки: Регорафениб играет роль в антиангиогенезе, но, вероятно, также индуцирует активацию сигнальных путей ERBB, что может подавлять ответ на ИФН через повышение уровня p-Erk1/2 и p-Akt, тем самым вызывая резистентность к лечению регорафенибом. Зелёные стрелки: Лечение ДГА может способствовать поляризации макрофагов в про-воспалительный фенотип (похожий на М1), вероятно, за счёт повышения экспрессии TNF-α. Эта фигура была создана с помощью Figdraw.

Кардиотоксичность, связанная с противоопухолевой терапией, продолжает оставаться важной клинической проблемой в современной онкологии. Раннее выявление субклинического повреждения сердца может улучшить сердечно-сосудистое наблюдение и долгосрочные результаты у пациентов с раком. В этом проспективном наблюдательном исследовании участвовали 90 взрослых пациентов с раком молочной железы, лимфомой или раком легких, получающих потенциально кардиотоксическую терапию. Из исследования были исключены пациенты с клинически выраженной сердечной недостаточностью, тяжелыми аритмиями, запущенной почечной недостаточностью, недавним острым инфарктом миокарда, нелеченой тяжелой болезнью клапанов или другими значительными сердечно-сосудистыми коморбидностями. Уровни высокочувствительного кардиотропонина T (hs-cTnT), NT-proBNP и растворимого ST2 (sST2) измерялись на старте, в процессе лечения, по окончании терапии и при позднем контроле. Для сравнения повторных измерений и подгрупп использовались непараметрические тесты. Были обнаружены значительные временные изменения для всех биомаркеров. Уровень hs-cTnT увеличился с 5 [3-8] нг/л на старте до 15 [10-25] нг/л на T2, в то время как NT-proBNP увеличился с 120 [80-190] пг/мл до 210 [150-320] пг/мл. Активность sST2 показала задержанное увеличение и оставалась повышенной при позднем контроле. Были выявлены различные паттерны биомаркеров в подгруппах злокачественных новообразований, при этом наблюдалось большее увеличение hs-cTnT у пациентов с раком молочной железы, более выраженное повышение NT-proBNP у пациентов с лимфомой и более высокие значения sST2 у пациентов с раком легких. Последовательная оценка биомаркеров может предоставить дополнительную информацию о повреждении миокарда, напряжении желудочков и фиброзной перестройке в процессе противораковой терапии. Наблюдаемые траектории биомаркеров указывают на различные биологические процессы, связанные с кардиотоксичностью, вызванной терапией, но их следует интерпретировать в сочетании с данными визуализации и клиническими результатами.

Для изучения эффектов Платикодина D (PD) на пролиферацию, миграцию и ангиогенез клеток эндотелия EA.hy926, стимулированных супернатантом из модели синовиальных клеток ревматоидного артрита (РА) (MH7A), данное исследование стремится предварительно выяснить его потенциальные механизмы. Клетки MH7A, стимулированные TNF-, были использованы в качестве модели клеток РА. Супернатант из этих клеток был собран и обозначен как кондиционированная среда (КС), которая затем использовалась для стимуляции клеток EA.hy926, тем самым создавая модель эндотелиальных клеток при РА; клетки EA.hy926 были трансдуцированы лентивирусом для суперэкспрессии или нокаута CD146; Экспериментальные группы включали: нормальная контрольная группа, модельная группа (группа с оптимальной стимуляцией КС), и группы лечения PD (PD при концентрациях 1.25, 2.5 и 5 мг/л); sh-CD146+КС, sh-NC+КС, sh-NC, lenti-CD146+КС, lenti-CD146-NC. Спасательный эксперимент включал следующие группы: КС, КС+PD группа, КС+lenti-CD146 группа и КС+lenti-CD146+PD группа лечения. Пролиферация клеток оценивалась с помощью анализа CCK-8; миграция клеток оценивалась через тест раневого заживления; ангиогенез определялся с помощью тестов формирования трубочек; уровень экспрессии CD146 измерялся методом вестерн-блоттинга. В сравнении с нормальной группой, стимуляция КС значительно увеличивала пролиферацию эндотелиальных клеток (<0.01). Однако после 24 часов обработки PD наблюдалось заметное снижение пролиферации клеток (<0.05). Кроме того, стимуляция КС улучшала способность клеток к миграции по сравнению с нормальной группой; это улучшение было значительно уменьшено после лечения PD (<0.01). Более того, способность к образованию трубочек была значительно увеличена при стимуляции КС по сравнению с нормальной группой, но показала значительное подавление после 24 часов лечения PD (<0.0001). Выражение CD146 было значительно увеличено в модельной группе по сравнению с нормальной группой и затем снизилось после лечения PD (<0.01), и зависело от дозы. В спасательном эксперименте, по сравнению с группой лечения PD (КС+PD 5 мг/л), пролиферация, миграция и способность образовывать трубочки клеток в группе суперэкспрессии CD146+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) были значительно увеличены (<0.0001,<0.05,<0.001). Интересно, что по сравнению с группой суперэкспрессии (КС+lenti-CD146), эти способности в группе суперэкспрессии+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) оставались значительно подавленными (<0.0001,<0.0001,<0.05). В этом исследовании мы также обнаружили, что CD146 проявляет значительные пронгиогенные, промиграционные и прополиферативные эффекты в клетках EA.hy926. В то же время, PD показал значительное подавление ангиогенеза, пролиферации и миграции клеток EA.hy926 в зависимости от дозы, и понизил уровень экспрессии CD146 в зависимости от дозы. Суперэкспрессия CD146 частично ослабила антиангиогенный эффект PD, но PD все еще проявлял сильную антиангиогенную активность в клетках с суперэкспрессией CD146, что указывает на то, что PD частично действует через регуляцию CD146 и, возможно, другие пути, отражая его многогранную природу. Это исследование впервые связывает антиангиогенный эффект PD с CD146, открывая перспективное направление терапии для РА.

Соленость почвы ограничивает продуктивность пшеницы, нарушая водопоглощение, гомеостаз Na⁺/K⁺, фотосинтез, репродуктивное развитие и заполнение зерна. Хотя об устойчивости пшеницы к солености часто говорят в терминах отдельных черт, таких как исключение Na⁺, антиоксидантная защита, накопление осмолитов или сигнальная система абсцизовой кислоты, эти реакции функционируют как взаимосвязанные сигнальные сети. В этом обзоре адаптация пшеницы к солености пересматривается как процесс, управляемый взаимодействием, связывающий раннее восприятие корней с акклиматизацией всего растения и результатами, связанными с урожаем. На интерфейсе корень-почва соленость быстро снижает внешний водяной потенциал, изменяет мембранный потенциал, нарушает ионные потоки и вызывает ранние сигналы Ca²⁺, активных форм кислорода (ROS), pH, оксида азота, электрические сигналы и сигналы фосфорилирования. Сенсоры и декодеры Ca²⁺, включая CaM/CMLы, CDPKи и модули CBL-CIPK, связывают эти ранние сигналы с регуляцией ROS, активностью ионных транспортёров, каскадами киназ и транскрипционной перестройкой. ABA интегрирует осмотический стресс с закрытием устиц, гидравлической настройкой, накоплением совместимых солей и регуляцией использования воды, в то время как дополнительные гормональные и метаболические сигналы формируют архитектуру корней, сдерживание роста, старение, баланс источник-резервуар и защиту репродукции. Доказательства, специфичные для пшеницы, настоятельно подтверждают важность опосредованного извлечения Na⁺, регулирования ионов, подобного SOS, удержания K⁺, антиоксидантной способности, регулирования воды, связанного с ABA, осмотической корректировки и генотипически зависимых транскрипционных реакций. Тем не менее, несколько важных модельных сигнальных схем, включая точные сигнатуры Ca²⁺, динамику обратной связи Ca²⁺-ROS в реальном времени, сигналы устиц ABA-ROS-Ca²⁺, системные волны Ca²⁺/ROS и специфическое для солености редокс-гормональное управление заполнением зерна, остаются неполностью проверенными в пшенице. Разделяя механизмы, поддерживаемые пшеницей, и сохранённые модели растений, этот обзор идентифицирует ключевые сигнальные хабы и физиологические компромиссы, которые могут направить селекцию, редактирование генома, подготовку и агрономические стратегии для улучшения производительности пшеницы в условиях соли.