Роль модификаций РНК в контроле трансляции при раке.

Трансляция кишечных бактерий в кровоток является путем инфекции для позднего сепсиса (ПС) у недоношенных детей, подчеркивая потенциал профилирования фекальной микробиоты для ранней стратификации риска. Наша цель заключалась в выявлении и валидации специфических сигнатур кишечной микробиоты для ПС. Пятьдесят восемь недоношенных детей (срок гестации < 30 недель) с подтвержденным микробиологическим анализом ПС (исключая коагулазонегативные стафилококки) были сопоставлены с контрольной группой (1:1) в трех когортах (Открытие (DC) = 18; Валидация 1 и 2; VC1 = 12, VC2 = 28). Фекальные образцы, собранные до 10 дней до начала ПС, подвергались секвенированию гена 16S рРНК. Сравнивались микробный состав, разнообразие и дискриминационные таксоны среди подгрупп ПС. Модели Random Forest (RF) были обучены в DC и валидированы в VC1/VC2. Вариация микробиоты в значительной степени объяснялась патогеном ПС (R = 17%, <0.001). У детей с нестафилококковым ПС наблюдалось временное увеличение относительной абундантности. Модель RF, различающая ПС и контрольную группу, показала наивысшую дискриминационную способность (AUC = 0.99/0.78/0.61 для DC/VC1/VC2) по сравнению с нестафилококковым ПС (AUC = 0.96/0.46/0.41). Наши результаты показывают значительные сдвиги микробиоты, предшествующие ПС, с более высокой дискриминационной способностью по сравнению с нестафилококковым ПС. Хотя специфическая для патогена микробиота может предложить дополнительную клиническую ценность, сниженная производительность валидации подчеркивает ограниченную обобщаемость и подчеркивает необходимость дальнейших исследований перед клиническим применением.

Точное экспрессия генов, зависящая от РНК-полимеразы II (РНКполи II), требует динамического фосфорилирования карбоксильного терминала (КТД) ее крупнейшей субъединицы, Rpb1, чьи гептапептидные повторы образуют регуляторную платформу, известную как код КТД. Циклиновые зависимые киназы, ассоциированные с транскрипцией (tCDK), и фосфатазы КТД координируют циклы фосфорилирования и дефосфорилирования РНКполи II на протяжении транскрипции, связывая синтез РНК с сопутствующей обработкой и регуляцией хроматина. Контролируя модификацию КТД на конкретных стадиях, эти ферменты интегрируют активность РНКполи II в более широкие регуляторные сети. Нарушение тонкого баланса между киназами и фосфатазами приводит к ухудшению точности транскрипции, созреванию РНК и стабильности генома, как напрямую через изменение фосфорилирования КТД, так и косвенно через связанные пути. Такие изменения все чаще связывают с нарушениями развития, нейродегенерацией и раком. Здесь мы синтезируем современные знания о динамике фосфорилирования РНКполи II, подчеркивая ключевые механистические принципы, связи с заболеваниями человека и новые терапевтические стратегии, нацеленные на эту центральную фосфорилирование-зависимую регуляторную систему.

β-адренергические рецепторы (β-АРы) способствуют индукции бежевых адипоцитов у грызунов и людей, однако доминирующий человеческий подтип, β2-АР или β3-АР, остается предметом споров. Целью настоящего исследования было подтвердить, могут ли адипоциты, полученные из мезенхимальных стволовых клеток, извлеченных из жировой ткани человека (hADSCs), служить моделью с потенциалом бежевого ожирения при соответствующих стимуляциях, релевантных человеку, и сравнить участие β2-АР и β3-АР в дифференцировке бежевых адипоцитов, производимых hADSCs. hADSCs были дифференцированы в адипоциты с использованием адипогенного коктейля в присутствии или отсутствия стимуляции, релевантной человеку, или селективных агонистов β2-АР/β3-АР с или без селективных антагонистов β2-АР/β3-АР. Неселективная активация β-АР индуцирует бежевую адипогенезу наряду с экспрессией мРНК и/или белка маркеров бежевого ожирения, включая белок лишения сродства 1 (UCP1), появление многооксидационных адипоцитов и улучшенные показатели митохондриального дыхания. Более того, норэпинефрин, форсколин и тригонеллин увеличивали экспрессию мРНК и/или белка UCP1. Фармакологическая диссекция с применением селективных агонистов и антагонистов по подтипам показала, что активация β2-АР, но не β3-АР, необходима и достаточна для индукции UCP1. Блокада β2-АР устранила повышение UCP1, в то время как блокада β3-АР оказала минимальное влияние. Селективная стимуляция β2-АР повторила ответ на бежевое ожирение. Настоящее исследование устанавливает адипоциты, производимые из hADSCs, как практическую, релевантную человеку платформу для скрининга фармакологических агентов и соединений, полученных из пищи, и идентифицирует β2-АР как целевой объект, который может быть использован для индуцирования бежевых адипоцитов у людей.

Мы создали две мышиные модели, p21 и p21, выражающие либо обратную транскриптазу теломеразы (Tert), либо каталитически неактивный вариант под контролем промотора p21. К 18-20 месяцам жизни примерно 15 % мышей из обеих генотипов развили опухоли печени с гистопатологическими признаками, напоминающими человеческую гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Полное экзомное секвенирование выявило активирующие мутации в Ctnnb1 и повторяющиеся изменения в субединицах PP1 в опухолях p21, в то время как опухоли p21 содержали активирующие мутации в Hras, связанные с повышенными транзишнами C > A. Обе модели продемонстрировали хромосомные аномалии, обычно наблюдаемые у человека с ГЦК. Транскриптомный анализ показал, что опухоли, активируемые β-катенином, воспроизводили генетические сигнатуры выражения человека с ГЦК, тогда как опухоли с мутациями в MAPK демонстрировали профили, согласующиеся с активацией MAPK/ERK пути. Все ГЦК подавляли глюконеогенные гены, но разделялись на две разные группы в зависимости от их профилей выражения гликолитических и мишеневых генов. Пространственное профилирование также показало уменьшение HNF4α-позитивных гепатоцитов в опухолях, независимо от транскрипции HNF4α, и значительно уменьшенное проникновение иммунных клеток, особенно в опухолях, активируемых β-катенином. В целом, эти находки раскрывают функции Tert, не связанные с теломерами, и выявляют молекулярные и метаболические особенности, которые могут иметь значение для предсказания ответа на иммунотерапию.

Аденозинтрифосфат-связывающий белок, семейство G, член 2 (ABCG2) является ключевым регулятором гомеостаза мочевой кислоты, и его дисфункция является основным генетическим фактором риска гиперурикемии и подагры как у людей, так и у животных. Изначально ABCG2 был известен своей ролью в множественной лекарственной устойчивости. Позже ABCG2 был идентифицирован как насос с высоким потенциалом для выведения мочевой кислоты, расположенный на апикальных мембранах проксимальных трубочек почек, энтероцитов кишечника и печеночных канальцев. Настоящий обзор охватывает молекулярную структуру, физиологические функции и патофизиологические эффекты ABCG2, с особо вниманием к распространенному варианту Q141K (rs2231142), который приводит к утрате функции. Вариант Q141K нарушает стабильность и транспортировку белка, снижая транспорт мочевой кислоты и увеличивая риск подагры и кардиоренальных сопутствующих заболеваний. В обзоре рассматривается центральная роль ABCG2 в транспортом мочевой кислоты, подчеркивая его контрастные и кооперативные взаимодействия с реабсорбтивными и секреторными транспортерами, а также его регуляцию новыми механизмами, включая кишечный микробиом и микробные метаболиты. Эти наблюдения имеют значительные клинические последствия для подходов в фармакогеномике, так как носители варианта Q141K демонстрируют сниженный ответ на урикозурические препараты. В обзоре также подчеркиваются новые методы лечения, выходящие за рамки стандартной терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, включая активаторы ABCG2, модулаторы микробиома и методы редактирования генов, что может привести к переходу к персонализированным подходам к профилактике и лечению подагры. Понимание многогранной роли ABCG2 имеет ключевое значение для разработки целевых стратегий борьбы с первопричинами нарушения экскреции мочевой кислоты.

Скрининг на антиген простаты (PSA) снижает смертность от рака простаты (PCa), но ограничен из-за переобследования и низкой специфичности для клинически значимой болезни. Эти ограничения подчеркивают необходимость более точных биомаркеров для различения агрессивных раков и инертных образований. Настоящий обзор исследовал продвинутые маркеры на основе крови, включая изоформы PSA, компоненты жидкой биопсии и индекс здоровья простаты; мочевые биомаркеры, такие как антиген рака простаты 3, фьюжн сериновой протеазы трансперембр качественного второго и панель MyProstateScore 2.0; и генетические маркеры, варьирующие от мутаций с высоким проникающим эффектом до полигеновых оценок риска. Дальше было рассмотрено интеграция этих биомаркеров с мультипараметрической МРТ, моделями калькуляторов риска и оценками для здравоохранения для оптимизации путей скрининга. Направления будущих исследований включают мультиомное профилирование, искусственный интеллект и новые технологии биосенсорики. Настоящий обзор направлен на то, чтобы предоставить всестороннюю и сбалансированную точку зрения на новые биомаркеры, которые изменяют персонализированный скрининг PCa.