Варианты потери функции ADAR1, изменяющие редактирование РНК, определяют новый подтип псориаза, зависящий от интерферона.

Глиомы представляют собой группу распространённых первичных опухолей головного мозга с высоким уровнем злокачественности и плохим прогнозом. В настоящее время в клинической практике отсутствуют целевые терапевтические средства для лечения глиомы. В данном исследовании был обнаружен новый механизм взаимодействия, способствующий чрезмерной экспрессии гена интеграции вируса лейкемии друга (Friend leukemia virus integration 1, FLI1) у глиом. Член семейства транскрипционных факторов ETS, FLI1, был повышен в глиоме, и его экспрессия была связана с злокачественным фенотипом и плохим прогнозом заболевания. Примечательно, что отклонённая экспрессия FLI1 в глиоме регулировалась экзонным циркулярным РНК FECR1 через механизм положительной обратной связи. Нокаут FECR1 подавляет опухолевые фенотипы клеток глиомы. Используя RNA-Seq и анализы Co-IP, данное исследование идентифицировало интерферон-стимулируемый ген 15 (ISG15), паракринный фактор, известный своей способностью перепрограммировать опухолевую иммунодепрессивную микроокружение, как новую молекулярную мишень для FLI1 у глиомы. ISG15 координируется с FLI1 для подавления иммунной функции, включая секрецию цитокинов перфорина, IFN-γ, TNF-α и IL-2 из Т-клеток, а также перфорина из Т-клеток типа γδ. Механизм действия FLI1 заключается в связывании с регуляторными элементами промотора, где он активирует ген, организуя активную интрахромосомную пространственную петлю с характерной гипометилированием ДНК и ацетилированием гистонов H3K9 и H3K27. Будучи конечной мишенью, ISG15 также участвует в положительном цикле обратной связи с FLI1, усиливая его стабильность от деградации, индуцированной убиквитинацией. Таким образом, нацеливание на эту обратную связь может представить собой новую стратегию для разработки терапевтических средств против глиом.

Влияние статинов на эректильную дисфункцию (ЭД) остается предметом интенсивных клинических дискуссий. Предыдущие наблюдательные исследования дали непоследовательные результаты и часто ограничены факторами спутания и обратной причинностью. Чтобы исследовать причинную связь между использованием статинов и риском ЭД, было проведено анализ с использованием двух образцов Менделевской рандомизации на основе данных об ассоциации геномов из UK Biobank и FinnGen. Генетические варианты для общих статинов и специфических типов (аторвастатин, симвастатин и розувастатин) использовались в качестве инструментария. Основной эффект оценивался с использованием метода взвешенного обратного дисперсионного анализа (IVW). Были проведены анализы чувствительности, включая MR-Egger, взвешенное медианное, MR-PRESSO и анализ «оставь один», чтобы обеспечить надежность результатов, а также тест направления MR Steiger для проверки причинной ориентации. Анализ IVW показал, что общее использование статинов связано с повышенным риском ЭД (OR = 1.064; 95% CI, 1.011-1.119; p = .018). Подгрупповый анализ показал, что липофильные статины значительно увеличивают риск ЭД: аторвастатин (OR = 27.892; 95% CI, 1.912-40.977; p = .015) и симвастатин (OR = 4.948; 95% CI, 1.598-15.319; p = .006). В то же время, причинная связь для гидрофильного розувастатина не была установлена (p = .428). Анализы чувствительности подтвердили отсутствие горизонтального плеиотропизма и гетерогенности. Тест направления MR Steiger подтвердил, что причинное направление от использования статинов к ЭД является надежным. Кроме того, анализ «оставь один» продемонстрировал, что общие результаты не обусловлены каким-либо отдельным SNP. Использование статинов, в частности аторвастатина и симвастатина, причинно увеличивает риск ЭД, в то время как розувастатин, похоже, имеет нейтральный эффект.

Цефтазидим-авибактам (CZA) и имипенем-ребактам (IMR) представляют собой комбинации бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамаз, активные против карбапенем-устойчивых бактерий (CRPA), однако о развитии устойчивости к этим препаратам сообщается всё чаще. В данном исследовании были отобраны 916 изолятов CRPA, собранных с 2016 по 2025 годы, и с помощью ПЦР было выявлено пятьдесят положительных изолятов. Обнаружено пять подтипов, включая GES-1 (68%), GES-5 (24%), GES-7 (2%), GES-15 (4%) и новый вариант GES-69 (2%). Тестирование антимикробной чувствительности методом микродилюции в бульоне показало различные паттерны устойчивости. Изоляторы, содержащие GES-1 и GES-5, продемонстрировали повышенные значения MIC для CZA, в то время как GES-15 был связан с увеличением MIC для IMR. Эксперименты по клонированию и структурное моделирование показали, что замены в позиции 170, изменения в конфигурации Ω-петли и изменения остатков, таких как E104, могут влиять на связывание субстрата и взаимодействие с ингибиторами. Секвенирование целого генома показало, что варианты GES находились в хромосоме в пределах интегронов класса 1, встроенных в транспозоны, похожие на Tn. Анализ общедоступных геномов также показал, что положительные изоляторы в основном ассоциированы с высокорисковым клон ST235, распределены по нескольким грамм-отрицательным видам, с энтеробактериями в качестве доминирующего хозяина, и демонстрируют расширяющееся межвидовое распределение. В заключение, эти результаты демонстрируют, что специфическое для подтипа разнообразие ферментов GES, вероятно, будет формировать активность комбинаций бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамаз в рамках консервативной фонов ST235.

Модификации РНК стали основными регуляторами контроля трансляции при раке. В отличие от транскрипционных перестроек, которые разворачиваются в течение часов, зависящее от модификаций перекрытие трансляции позволяет быстро адаптировать протеом к неблагоприятному микросреде опухоли с дефицитом питательных веществ, гипоксией и иммунологическим давлением. Тем не менее, большинство существующих обзоров структурируют механизмы эпитранскриптомики по типу модификаций или признакам рака, что затрудняет понимание механистической логики, по которой химические метки коллективно изменяют трансляционный аппарат. Этот обзор принимает ориентированный на трансляцию подход, исследуя, как наиболее распространенные модификации на мРНК, тРНК и рРНК регулируют каждую стадию синтеза белка в злокачественных клетках. Мы рассматриваем инструменты эпитранскриптомики, включая химические структуры модификаций, ферментные «писатели», «читатели» и «стиратели», а также технологии детекции, включая секвенирование РНК с использованием нанопор. Затем мы проследим, как модификации контролируют инициацию (циркуляция мРНК под управлением м6A, кап-зависимая трансляция eIF3 и eIF4G2, переключение капы на IRES под управлением 2'-O-метилирования рРНК), элонгацию (остановка рибосом, вызванная м6A, связанная с распадом мРНК, трансляция с уклоном в кодоны с участием тРНК mcm5s2U, набор фактора элонгации, зависящий от YTHDF1) и терминацию (чтение стоп-кодона через псевдоуридинизирование, избегание NMD). Критически важно отметить, что модификации мРНК, тРНК и рРНК не действуют изолированно, а формируют интегрированные сети. Например, м6A на мРНК и tRNA mcm5s2U действуют на противоположных сторонах одной и той же регуляторной оси, что имеет прямые последствия для разработки терапии. Мы оцениваем растущий портфель лекарств, начиная от ингибитора METTL3 STC-15, который сейчас находится на испытаниях 1b/2 фазы, и PROTAC для нацеливания на METTL3, до ингибиторов FTO и ADAR1, и утверждаем, что стратегии комбинированного лечения, основанные на биологии, нацеливающиеся на несколько осей модификаций, будут необходимы для обеспечения долговременного клинического ответа.

Сезонный грипп вызывает значительную заболеваемость и смертность, причем вирусы гриппа A и B являются причиной большинства госпитализаций и случаев смерти, связанных с гриппом. Вакцинация остается ключевой стратегией профилактики гриппа; однако современные вакцины против сезонного гриппа, основанные на традиционных платформах, обеспечивают непостоянную защиту. Вакцины на основе мРНК могут предложить несколько ключевых преимуществ по сравнению с другими вакцинами, включая гибкость в оптимизации экспрессии антигенов для повышения иммуногенности без необходимости в адъювантах. mRNA-1010 является экспериментальным кандидатом на вакцину против сезонного гриппа, который кодирует гемагглютинины (ГАГ) из вирусов гриппа, рекомендованных ВОЗ. В этом рандомизированном исследовании фазы 2 оценивались безопасность, реактивность и иммуногенность трех составов вакцины mRNA-1010 у здоровых взрослых в возрасте от 18 до 49 лет в США (NCT05868382). Подходящие участники были случайным образом назначены для получения однократной дозы одного из составов mRNA-1010 на нескольких уровнях доз. Основной целью была безопасность и реактивность составов кандидатов на вакцину mRNA-1010 по отношению к вакцинно-совместимым штаммам; вторичные и исследовательские цели включали гуморальную и клеточную иммуногенность в оценочных временных точках соответственно. Двести семьдесят участников получили вакцинацию в рамках исследования с мая по декабрь 2023 года. Все составы вакцины mRNA-1010 хорошо переносились, и никаких проблем с безопасностью не было выявлено; все составы вызывали специфические гуморальные и клеточные иммунные ответы на все оцененные штаммы гриппа, при этом оптимизированные составы демонстрировали более высокие иммунные ответы на штаммы гриппа B по сравнению с оригинальным составом mRNA-1010. Эти результаты, вместе с данными других клинических исследований mRNA-1010, поддерживают продолжение оценки mRNA-1010 для повышения защиты от сезонного гриппа.

Сенсоневральная тугоухость (СНТ) - это распространенное расстройство с значительной генетической основой. Стандартное секвенирование следующего поколения (NGS) часто не позволяет точно идентифицировать патогенные варианты в гене STRC из-за его сложной геномной структуры, включая крупные перестройки и высокогомологичный псевдоген. Секвенирование длинными считываниями (LRS) обеспечивает улучшенное разрешение для этих сложных областей. Мы разработали комплексный рабочий процесс, который объединяет LRS на основе PacBio с усовершенствованиями, опосредованными маркерами, и валидацией с помощью MLPA, чтобы специально устранить влияние псевдогена. Эта методология была применена для анализа гена STRC в группе из 100 несвязанных тайваньских пациентов с СНТ неизвестного генетического происхождения после начального скрининга методом NGS. Мы идентифицировали биаллельные варианты STRC у 11 несвязанных пациентов (11% диагностический выход), включая гомозиготные делеции, компаунд-гетерозиготные делеции и конверсии, а также компаунд-гетерозиготные однонуклеотидные варианты (SNVs) и варианты числа копий (CNVs). Все несвязанные случаи с биаллельными вариантами STRC были связаны с легкой или умеренной СНТ, что составляет 15,1% от общего числа 73 пациентов с легкой и умеренной СНТ в этом исследовании. Наши результаты подчеркивают диагностическую полезность этой комбинированной стратегии, интегрирующей LRS с усовершенствованиями, опосредованными маркерами, которые были валидированы с помощью тестов MLPA, для выявления сложных вариантов STRC и продвигают понимание генетической этиологии СНТ, которая остается нерешенной традиционными подходами NGS.