Оптимизированные составы мРНК-вакцины против сезонного гриппа демонстрируют безопасность и повышенную иммуногенность в исследовании фазы 2.

Повреждение сетчатки ишемией-реперфузией (ПСИР) является одним из основных патогенетических механизмов острого глаукомы, диабетической ретинопатии и окклюзии центральной вены сетчатки. N6-метиладенозин (мA) представляет собой распространенную посттранскрипционную модификацию эукариотических РНК, которая связана с патогенезом различных заболеваний, включая ангиогенез, посредством регулирования метаболизма РНК и ее функций. Цель данного исследования заключалась в том, чтобы определить потенциальную значимость метилирования РНК мA в патогенезе ПСИР. В группе ПСИР было идентифицировано 10,851 мРНК и 23,270 связанных с ними модифицированных пиков мA. Аналогично, в группе Sham было обнаружено 10,391 мРНК и 22,935 модифицированных пиков мA. MeRIP-seq выявил 3,871 специфических пиков мA для ПСИР и 3,624 специфических пиков мA для Sham, в дополнение к 19,399 общим пикам между группами. Анализ генетической онтологии (GO) показал, что гиперметилированные мРНК были обогащены в клеточных процессах, клеточных анатомических сущностях и связывании, тогда как гипометилированные мРНК были обогащены в синаптической сигнализации, синапсах и деятельности ионных каналов. Анализ путей Киото (KEGG) указал на то, что гиперметилированные мРНК были вовлечены в формирования плотных соединений, сигнальный путь Hippo и сигнальный путь PI3K-Akt, тогда как гипометилированные мРНК были связаны с взаимодействием нейроактивных лигандов и рецепторов, глутаматергическими и холинергическими синапсами. Совместный анализ выявил мРНК с дифференциальным метилированием мA и экспрессией одновременно. Среди них паттерны экспрессии были подтверждены с помощью RT-qPCR и совпадали с результатами секвенирования. Полученные результаты продемонстрировали измененный эпитранскриптом мA в сетчатках при ПСИР. Эти метилированные РНК могут служить новыми модуляторами и мишенями при ПСИР.

Модификации РНК стали основными регуляторами контроля трансляции при раке. В отличие от транскрипционных перестроек, которые разворачиваются в течение часов, зависящее от модификаций перекрытие трансляции позволяет быстро адаптировать протеом к неблагоприятному микросреде опухоли с дефицитом питательных веществ, гипоксией и иммунологическим давлением. Тем не менее, большинство существующих обзоров структурируют механизмы эпитранскриптомики по типу модификаций или признакам рака, что затрудняет понимание механистической логики, по которой химические метки коллективно изменяют трансляционный аппарат. Этот обзор принимает ориентированный на трансляцию подход, исследуя, как наиболее распространенные модификации на мРНК, тРНК и рРНК регулируют каждую стадию синтеза белка в злокачественных клетках. Мы рассматриваем инструменты эпитранскриптомики, включая химические структуры модификаций, ферментные «писатели», «читатели» и «стиратели», а также технологии детекции, включая секвенирование РНК с использованием нанопор. Затем мы проследим, как модификации контролируют инициацию (циркуляция мРНК под управлением м6A, кап-зависимая трансляция eIF3 и eIF4G2, переключение капы на IRES под управлением 2'-O-метилирования рРНК), элонгацию (остановка рибосом, вызванная м6A, связанная с распадом мРНК, трансляция с уклоном в кодоны с участием тРНК mcm5s2U, набор фактора элонгации, зависящий от YTHDF1) и терминацию (чтение стоп-кодона через псевдоуридинизирование, избегание NMD). Критически важно отметить, что модификации мРНК, тРНК и рРНК не действуют изолированно, а формируют интегрированные сети. Например, м6A на мРНК и tRNA mcm5s2U действуют на противоположных сторонах одной и той же регуляторной оси, что имеет прямые последствия для разработки терапии. Мы оцениваем растущий портфель лекарств, начиная от ингибитора METTL3 STC-15, который сейчас находится на испытаниях 1b/2 фазы, и PROTAC для нацеливания на METTL3, до ингибиторов FTO и ADAR1, и утверждаем, что стратегии комбинированного лечения, основанные на биологии, нацеливающиеся на несколько осей модификаций, будут необходимы для обеспечения долговременного клинического ответа.

Вирус гриппа А остаётся глобальной угрозой для здоровья из-за своей высокой скорости мутации и устойчивости к существующим ингибиторам нейраминидазы и полимеразы. Субъединица основного белка полимеразы 2 (PB2) является многообещающей целью для новых терапевтических средств благодаря своей ключевой роли в подавлении вирусной транскрипции и репликации. В данном исследовании мы представили предклиническую характеристику HEC116094, нового ингибитора PB2, против вируса гриппа А. HEC116094 продемонстрировал высокую активность против нескольких лабораторных штаммов (IC: 0.012-0.069 нМ) и высокопатогенных штаммов птичьего гриппа H5N1 и H7N9 (IC: 0.071-0.122 нМ). Эти активности более сильные, чем у VX-787 (Пимодивир) и осельтамивира. Наши исследования показали, что лечение HEC116094 может уменьшить степень потери веса и поддерживать 100% выживаемость у мышей BALB/c, даже если лечение начато через 72 часа после инфекции. Кроме того, HEC116094 продемонстрировал сильный синергизм и терапевтические преимущества в комбинации с осельтамивиром. Более того, HEC116094 показал минимальную ингибирование киназ и отличные фармакокинетические характеристики. Превосходная предклиническая активность показала, что HEC116094 является более мощным ингибитором PB2 против вируса гриппа А по сравнению с VX-787 в данном исследовании. В настоящее время HEC116094 проходит оценку в клинических испытаниях I фазы.

Недавние вспышки заболевания вирусом Эбола (EVD) и заболевания вирусом Судана (SVD) в странах Африки к югу от Сахары подчеркивают продолжающуюся угрожающее общественному здоровью воздействие ортоэболовирусов. Хотя высокоэффективные вакцины лицензированы для профилактики EVD, они предлагают ограниченную перекрестную защиту против других ортоэболовирусов, и не существует лицензированных вакцин для SVD. Кандидатные вакцины против вируса Судана находятся в стадии разработки, однако sporadiческих природа вспышек SVD создает трудности для демонстрации клинической эффективности. В этом контексте важно рассмотреть, может ли и как обширные данные, полученные в результате исследований инфекции, заболевания и разработки вакцин против EBOV, быть использованы для поддержки разработки вакцины против SUDV, что соответствует подходу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к прототипам патогенов. Здесь мы обобщаем доступные данные о людях о эпидемиологии, естественной истории, патогенезе и иммунологии инфекций EBOV и SUDV, чтобы обозначить их ключевые сходства и различия. EBOV вызвал больше вспышек, случаев и смертей, чем SUDV и был географически более широко распространен. Могут быть некоторые различия в типичных причинах вспышек, хотя пробелы остаются в понимании животных резервуаров обоих вирусов. Несмотря на более ограниченные данные для SUDV, доступные свидетельства указывают на то, что EBOV и SUDV разделяют схожие пути и прогрессирование инфекции у людей, с сопоставимой патологией и клинической картиной. Показатели летальности (CFR) обычно выше для EVD, чем для SVD. Тем не менее, CFR зависят от контекста вспышки и доступа к медицинскому обслуживанию, и их не следует интерпретировать изолированно как доказательство внутренней вирулентности вируса. В совокупности это обобщение поддерживает дальнейшее продвижение разработки вакцины SUDV с использованием данных, информирующих о EBOV, при интеграции специфических данных о SUDV, когда они доступны.

Африканская чума свиней (АЧС) является высокозаразным и летальным заболеванием, однако эффективных терапевтических опций для его лечения существует очень мало. В связи с этим имеется настоятельная необходимость в разработке безопасных и有效ных вакцин. В данной работе мы описали различный эффект удаления целых семейств MGF100 и MGF300 из высоковирулентных штаммов генотипа II на репликацию вируса африканской чумы свиней (АЧСВ), вирулентность и индукцию защиты. Полученные мутанты ASFV-Δ100 и ASFV-Δ300 продемонстрировали сниженные кинетические показатели роста in vitro, причем первый мутант проявлял аномальный морфогенез вируса. ASFV-Δ100 был эффективно аттенуирован, тогда как ASFV-Δ300 сохранил свою вирулентность. В ходе одноименной летальной атаки два мутанта показали одинаковую степень защиты, при этом первый обеспечивал большую защиту от патологии в органах. Механистически мы установили, что ASFV-Δ100 способен индуцировать мощный врожденный иммунный ответ in vitro и последовательные антитела P30 in vivo. В заключение, семейство MGF100 представляет собой потенциальную цель для разработки много генетически дефицитной живой аттенуированной вакцины против АЧС.

Вакцины, основанные на очищенных антигенах, рекомбинантных белках и платформах нуклеиновых кислот, всё больше зависят от адъювантов для индукции устойчивых, долговременных и адекватно поляризованных иммунных ответов у людей. В то время как классические адъюванты, такие как соли алюминия и эмульсии «масло в воде», способствовали успеху многих лицензированных вакцин, их в значительной степени эмпирический дизайн ограничивает адаптацию к новым патогенам и специфическим потребностям населения. В этом обзоре представлен трансляционный каркас для разработки адъювантов вакцин нового поколения, который интегрирует системы доставки на основе нанотехнологий, механизмы сигнализации врожденного иммунитета и вычислительные стратегии на системном уровне, актуальные для вакцинации человека. Мы обобщаем механизмы и клиническую значимость лицензированных и продвинутых адъювантов, включая алюм, MF59, AS01/AS04, сапонины, агонистов Toll-подобных рецепторов и липидные наночастицы, с акцентом на вакцины против гриппа, ВПЧ, опоясывающего лишая и COVID-19. Связывая иммунологические механизмы с инженерией доставки и предсказательным моделированием, этот обзор подчеркивает рациональные стратегии поддержки более безопасных и эффективных вакцин для людей.