Лактилирование белков в здоровье и заболеваниях: молекулярные механизмы, биологическое значение и клинические последствия.

Флагеллин, структурный белок бактериальных жгутиков, активирует врожденный иммунный рецептор Toll-подобный рецептор 5 (TLR5). Однако способность различных флагеллинов связываться с TLR5 и активировать его варьирует в широких пределах, что предполагает, что состав репертуара флагеллинов у индивидуумов, определяемый как флагеллома, может влиять на взаимодействия хозяина и микробиома, а также на воспаление. В данной работе мы разработали FlaPro, вычислительный конвейер для количественной оценки и функциональной аннотации флагеллом человека. Функциональные категории в FlaPro основаны на модели машинного обучения, обученной на экспериментально охарактеризованных флагеллинах с определенными активностями связывания и стимуляции TLR5. Применение FlaPro к многоомиксной когорте с воспалительными заболеваниями кишечника (IBD) выявило значительное сокращение разнообразия флагелломы и уменьшенное соотношение тихих и стимулирующих флагеллинов при болезни Крона и язвенном колите. Эти изменения были последовательными в пределах геномного и транскрипционного уровней, что указывает на сдвиг в сторону более стимулирующих профилей флагелломы, ассоциированных с болезнью. Наши результаты предполагают, что специфические особенности флагелломы кишечника способствуют активации иммунитета, опосредованной TLR5, и могут служить функционально интерпретируемыми маркерами микробиома для будущих ассоциативных исследований микробиома в здоровье и болезни. Рабочий процесс, реализованный в Snakemake, имеется в открытом доступе по адресу https://github.com/leylabmpi/FlaPro.

Проектирование белковых последовательностей, которые связывают специфические лиганды, выигрывает от модели обратного сворачивания, основанной на полной геометрии лиганда. Мы представляем UMA-Inverse, которая заменяет разреженную графовую основу LigandMPNN на плотный кодировщик парного представления: шесть блоков PairMixer (умножение треугольников, без самовнимания треугольника или отслеживания последовательности) уточняют все пары остатков-остатков и остатки-атомы лиганда, под контролем вспомогательной цели дистограммы, а авторегрессионный декодер обращает внимание на атомы лиганда через обученное, позиционно-специфическое считывание парного тензора. Модель компактна (~3.3 млн параметров). На тестовых подвыборках LigandMPNN она достигает 56.1%/55.1%/35.3% восстановления интерфейса (маломолекулярный/металлический/нуклеотидный). Она уступает LigandMPNN, но не так сильно, как это предполагают опубликованные данные: повторный запуск по нашему идентичному протоколу дает LigandMPNN баллы 59.8/64.4/53.3 (по сравнению с опубликованными 63.3/77.5/50.5). В условиях фиксированного кармана переработанные конструкции уверенно сворачиваются и способны связываться с лигандом при совместном сворачивании Boltz-2, снова немного уступая LigandMPNN. Ее отличительной чертой является представительная способность: плотный кодировщик передает идентичность лиганда на остатки далеко за пределами интерфейса, где сигнал LigandMPNN затухает. Мы предлагаем UMA-Inverse в качестве компактной базовой модели для обратного сворачивания, реагирующего на лиганд, которая уступает LigandMPNN в точности, вместе с характеристикой того, как плотный кодировщик всех пар распространяет информацию о лигандe.

Расстройства сна, включая лишение сна, обструктивное апноэ сна (ОАС) и разрушение циркадных ритмов, а также метаболические заболевания, такие как ожирение и диабет 2 типа, представляют собой значимые взаимосвязанные проблемы общественного здравоохранения. Этот обзор направлен на синтез текущих доказательств двустороннего взаимодействия между этими состояниями с акцентом на посредническую роль нарушенной секреции адипокинов. Мы разрабатываем механистическую основу, в которой специфические расстройства сна нарушают циркадные ритмы и изменяют секреторные профили ключевых адипокинов, включая лептин, адипонектин, интерлейкин-6 (IL-6) и ангиопоэтиноподобный белок 4 (ANGPTL4). Лишение сна и его фрагментация способствуют состоянию нарушения секреции лептина и снижению уровней адипонектина, в то время как интермиттирующая гипоксия, вызванная ОАС, существенно увеличивает уровни IL-6 и ANGPTL4. Эти изменения совместно способствуют инсулинорезистентности, дислипидемии и хроническому низкосимптомному воспалению, тем самым повышая риск метаболических заболеваний. В свою очередь, ожирение и диабет усугубляют расстройства сна через механизмы, связанные с висцеральным ожирением, нейроэндокринной дисфункцией (например, активация оси HPA) и симптомами, связанными с диабетом (например, ночной мочеиспускание, невропатическая боль), образуя замкнутый круг. Клинические и преклинические доказательства подчеркивают, что синхронизация сна и циркадной биологии является основополагающей для поддержания гомеостаза адипокинов и метаболического здоровья. Данные помещают здоровье сна и циркадное здоровье в ряд критически важных, модифицируемых факторов риска метаболических нарушений. Интеграция оценки сна и основанных на доказательствах вмешательств (например, СИПАП для ОАС, увеличение продолжительности сна, коррекция циркадных ритмов) в стандартные профилактические и клинические рамки для метаболических заболеваний является многообещающей стратегией. Инициативы в области общественного здравоохранения должны возвысить 'качество сна' как основополагающий аспект здоровья наряду с питанием и физической активностью, чтобы смягчить взаимозависимые эпидемии метаболических и расстройств сна.

Инфекция вирусом энцефаломиокардита (EMCV) вызывает вирусный энцефалит; однако механизмы, лежащие в основе разрушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), остаются плохо понятными. Здесь мы демонстрируем, что EMCV активно реплицируется в мозговой ткани мышей, вызывает сильное нейровоспаление, характеризующееся повышенными уровнями провоспалительных цитокинов и хемокинов, и значительно увеличивает проницаемость ГЭБ, что подтверждается экстравазацией синим красителем Эванса и натриевым флуоресцеином. Важно отметить, что белки плотных соединений (TJ) ZO-1 и Оклюдин выбираются для деградации на посттранскрипционном уровне, в то время как экспрессия Клаудина-5 остается стабильной. Соответственно, in vitro модели ГЭБ подтвердили проход EMCV, снижение электрического сопротивления через эндотелий и разрушение TJ. Механистически EMCV вызывает бифазную модуляцию PI3K/AKT и специфически подавляет AKT3. Примечательно, что снижение уровня AKT3 усугубляет как аутофагию, так и апоптоз, тем самым ускоряя деградацию ZO-1 и Оклюдина, способствуя репликации вируса. Кроме того, фармакологическая ингаляция аутофагии (хлорохин) или апоптоза (Z-VAD-FMK) эффективно спасает белки TJ и снижает вирусную нагрузку. Интересно, что ингибитор каспазы-8 Z-IETD-FMK обеспечивает наибольшую защиту, что указывает на экстраинтизионный путь апоптоза как доминирующий. В совокупности, EMCV последовательно активирует нерепродуктивные аутофагические и апоптотические пути, зависящие от AKT3, для деградации белков TJ, что в конечном итоге позволяет вирусу проходить через нарушенный ГЭБ и предоставляет терапевтические мишени для вирусного энцефалита.

Хотя интерес к экзистенциальным аспектам здоровья растет, мало что известно о том, как такие аспекты воспринимаются пожилыми людьми в первичном здравоохранении. Целью этого исследования было понять, как пожилые люди, участвовавшие в экзистенциальной групповой терапии в системе первичного здравоохранения, описывают роль экзистенциальных вызовов в отношении к своему здоровью и в первичном здравоохранении. В исследовании приняли участие семнадцать пациентов (75+), испытывающих психологическое беспокойство, которые завершили 7-недельную экзистенциальную групповую терапию. Записи интервью были проанализированы с использованием тематического анализа. Из опыта участников были выделены три основных темы: (1) Экзистенциальные вызовы являются частью здоровья в пожилом возрасте; (2) Экзистенциальные вызовы обычно не рассматриваются на консультациях в первичном здравоохранении; (3) Занятие экзистенциальными вызовами возможно в рамках первичного здравоохранения. Пожилые люди с психологическим дискомфортом описывают экзистенциальные вызовы в терминах потерь, связанных с возрастом, что поднимает вопросы о здоровье и автономии. Однако существуют барьеры для обсуждения экзистенциальных вызовов в этой системе ухода, такие как ограничение времени, восприятие возрастной предвзятости и односторонний акцент на физическом здоровье. Отношения и доверительные встречи в здравоохранении помогли преодолеть эти барьеры, как и экзистенциальная групповая терапия. Несмотря на то, что экзистенциальные вызовы являются частью здоровья пожилых людей, решение этих вопросов все еще не интегрировано в услуги первичного здравоохранения. В поисках экзистенциального здоровья в шведском первичном здравоохранении установлено, что отношения и доверительные встречи в здравоохранении, а также структурированные экзистенциальные интервенции способствуют интеграции экзистенциальных аспектов в опыт первичной медицинской помощи для пожилых людей.

Импорт митохондриальных белков критически важен для биогенеза органелл, их поддержания и регенерации — что жизненно необходимо для клеточной гомеостазы. Дисфункция импорта нарушает запасы энергии в клетках, что негативно сказывается на клетках, особенно с высокими энергетическими потребностями, такими как нейроны. Ранее мы показали, что неудача импорта может быть исправлена за счет межклеточного переноса митохондрий (IMT) через туннельные нанотрубки (TNT), однако судьба перенесенных митохондрий и механистическая основа помощи оставались неразрешенными. Здесь мы демонстрируем, что двунаправленный транспорт митохондрий между клетками с дефектными и нормальными митохондриями отличается как по регуляции, так и по последствиям. Перенесенные дефектные митохондрии сильно фрагментированы и предначертаны для канонического лизосомального разрушения. В противоположность этому, митохондрии, продуцирующие активные формы кислорода (АФК), на периферии клеток с нормальными митохондриями, переносятся в соседние клетки, испытывающие сбои импорта. Эти новоприбывшие митохондрии затем накапливаются внутри ранее не характеризованных "митохондриальных тел разрушения" (MDBs). Мы предполагаем, что взаимодействие этих различных случаев митофагии, опосредованной TNT, как канонической, так и неконвенциональной "транс-митофагии", инициирует регенерацию митохондрий и, таким образом, восстанавливает митохондриальную функцию.