UMA-Inverse: Обратное сворачивание белков с учетом лиганда с помощью уплотненного кодировщика пар, управляемого дистограммой

Лактилирование лизина в белках (Kla) является недавно выявленной посттрансляционной модификацией (PTM), при которой лактильные группы переносятся на специфические остатки лизина в белках. Являясь важным промежуточным звеном между клеточным метаболизмом и эпигенетической регуляцией, Kla значительно увеличивает функциональное разнообразие протеома. Эта увлекательная модификация выходит за рамки гистонов и охватывает негистонови́е белки, сигнальные молекулы, ферменты и субстраты. В дополнение к энзиматическому L-лактилированию с использованием лактата в качестве донора лактили и с участием ферментов, включая передатчики (лактилилтрансферазы), считыватели (лактилирование-связывающие ферменты), аннулираторы (делактилязы) и синтазы лактила-коэнзима A (лактила-КоА), также было выявлено неэнзиматическое D-лактилирование, происходящее от субстрата гликозилазы II S-D-лактоилглутатиона (SLG). Появляющиеся доказательства подчеркивают молекулярное значение Kla, включая активацию транскрипции генов, стабильность белков, активность ферментов, взаимодействия белков, субклеточную транслокацию белков, взаимодействие с другими PTM, модификацию РНК, эпигенетическую нестабильность и фазовое разделение, что играет важную роль в управлении различными биологическими процессами. Функционально, Kla играет основополагающую роль в физиологии, такой как перепрограммирование соматических клеток, а также в эмбриональном, нервном и ухе́вом развитии, регулируя экспрессию генов, прогрессирование клеточного цикла и передачу сигналов. Напротив, дисрегулированное Kla оказывает значительное влияние на патогенез различных заболеваний, включая рак, невропсихиатрические расстройства, сердечно-сосудистые и офтальмологические заболевания, а также иммуно-воспалительную и метаболическую дисрегуляцию, путем модуляции иммунного гомеостаза, метаболической адаптации и эпигенетического перестроения. Этот обзор систематически разъясняет молекулярные регуляторные механизмы и биологическое значение Kla, а также всесторонне обобщает его участие как в физиологии, так и в патологии. Кроме того, мы подчеркиваем транслляционный потенциал Kla как диагностического или прогностического биомаркера и терапевтической мишени, предлагая новые идеи для будущих исследований и разработки инновационных терапевтических стратегий.

Инфекция вирусом энцефаломиокардита (EMCV) вызывает вирусный энцефалит; однако механизмы, лежащие в основе разрушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), остаются плохо понятными. Здесь мы демонстрируем, что EMCV активно реплицируется в мозговой ткани мышей, вызывает сильное нейровоспаление, характеризующееся повышенными уровнями провоспалительных цитокинов и хемокинов, и значительно увеличивает проницаемость ГЭБ, что подтверждается экстравазацией синим красителем Эванса и натриевым флуоресцеином. Важно отметить, что белки плотных соединений (TJ) ZO-1 и Оклюдин выбираются для деградации на посттранскрипционном уровне, в то время как экспрессия Клаудина-5 остается стабильной. Соответственно, in vitro модели ГЭБ подтвердили проход EMCV, снижение электрического сопротивления через эндотелий и разрушение TJ. Механистически EMCV вызывает бифазную модуляцию PI3K/AKT и специфически подавляет AKT3. Примечательно, что снижение уровня AKT3 усугубляет как аутофагию, так и апоптоз, тем самым ускоряя деградацию ZO-1 и Оклюдина, способствуя репликации вируса. Кроме того, фармакологическая ингаляция аутофагии (хлорохин) или апоптоза (Z-VAD-FMK) эффективно спасает белки TJ и снижает вирусную нагрузку. Интересно, что ингибитор каспазы-8 Z-IETD-FMK обеспечивает наибольшую защиту, что указывает на экстраинтизионный путь апоптоза как доминирующий. В совокупности, EMCV последовательно активирует нерепродуктивные аутофагические и апоптотические пути, зависящие от AKT3, для деградации белков TJ, что в конечном итоге позволяет вирусу проходить через нарушенный ГЭБ и предоставляет терапевтические мишени для вирусного энцефалита.

Данная работа посвящена исследованию механизмов регуляции белка p53β с укороченным С-концом, внутри которого активируются молекулярные оси splicing и контроля качества с участием белков SRSF3 и UPF1. Эти механизмы имеют важное значение в контексте онкологии, поскольку белок p53 играет ключевую роль в подавлении опухолей.

Современные модели "визуального языка" (VLMs) часто испытывают трудности с выполнением сложных визуальных задач, которые требуют последовательного и детализированного мышления. Недавние методы нацелены на обучение моделей, способствующих саморефлексии, то есть пересмотру и улучшению сгенерированного рассуждения. Однако они требуют больших объемов аннотированных данных и не обладают явным рефлексивным поведением во время тестирования. Эта работа направлена на устранение этого разрыва через вдохновение из нейробиологии. Человеческий мозг демонстрирует эффективное обратное предсказание, то есть предсказание того, какие текущие состояния вероятны для предшествования данному будущему состоянию. В этой работе мы сначала подтверждаем, что основные VLMs могут выполнять обратное предсказание, аналогично человеческому мозгу. Затем мы предлагаем "Вдохновленное мозгом несупервизированное саморефлексия" (BUS), бесконечную рамку для обучения, чтобы улучшить возможности рефлексивного мышления в сложном анализе изображений. BUS позволяет VLMs выполнять обратное предсказание и предоставляет явные сигналы обучения на данных без истинных меток. Тем самым, BUS устраняет зависимость от аннотированных данных, улучшая при этом производительность рассуждений. Заметим, что BUS совместим с популярными методами тонкой настройки, такими как супервизированная тонкая настройка (SFT) и обучение с подкреплением (RL). Наконец, обширные эксперименты на 8 бенчмарках демонстрируют эффективность BUS в широком диапазоне сложных визуальных задач. Она достигает значительных улучшений по сравнению с базовой моделью, используя только необработанные данные для обучения. Наши экспериментальные данные подтверждают, что способность к обратному предсказанию имеет решающее значение для рассуждений VLM.

Хемокиновые рецепторы играют решающую роль в возникновении и прогрессировании опухолей, однако высокая избыточность между лигандом и их рецепторами ограничивает возможности их терапевтического использования в лечении рака. Чтобы преодолеть это ограничение, мы разработали химерные хемокиновые пептиды, в которых CCL2 и CCL8 были сконъюгированы с токсином дифтерии (DT) и оценили их противоопухолевую активность. Цитотоксические пептиды DTCCL2 и DTCCL8 были получены в виде рекомбинантных белков, и их противораковая активность была протестирована на клеточных культурах и у мышей с опухолями. Употребление цитотоксических аналогов оценивалось до и после терапии в опухолевых эксплантатах. Оба аналога были цитотоксичны для клеток рака молочной железы in vitro и продемонстрировали значительную противоопухолевую активность in vivo у мышей, несущих человеческие линии рака молочной железы и ксенографты, полученные от пациентов с гормон-негативным раком молочной железы (PDXs). In vitro пептидные конъюгаты показывали перекрывающиеся профили захвата, при этом около 80% клеток рака молочной железы были положительными для обоих пептидов, и около 15%-20% клеток были отрицательными для одного из пептидных цитотоксиков или для обоих. В опухолевых эксплантатах, культивируемых ex vivo, одновременная положительность для DTCCL2 и DTCCL8 возросла до более 95%, при менее чем 5% клеток, не показывающих ни DTCCL8, ни DTCCL2. Лечение мышей с опухолями молочной железы пептидами DTCCL8 или DTCCL2 значительно тормозило рост опухоли и продлевало выживание в модели PDX. Эти результаты подтверждают возможность использования цитотоксических пептидных конъюгатов для лечения рака молочной железы и показывают, что профили экспрессии рецепторов in vitro не точно предсказывают опухолевую положительность.

Хроническое воздействие неорганического мышьяка (iAs) остается серьезной проблемой для здоровья и связано с существенными расстройствами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастроэнтерит, диарею и симптомы, сходные с воспалительными заболеваниями кишечника. Кишечная микробиота играет критическую роль в снижении токсичности мышьяка, поскольку стерильные или обработанные антибиотиками мыши демонстрируют уменьшение экскреции мышьяка с фекалиями и большее накопление в тканях. Мы ранее показали, что метаболит микроорганизмов уролитин А (UroA) защищает от цитотоксичности, апоптоза, окислительного стресса и продукции ROS, вызванных iAs, в in vitro условиях. В этом исследовании, используя человека-мишу (с геном мышиного мышьяк-метилтрансферазы, замененным на человеческий), мы оценили влияние iAs и UroA на функцию кишечного барьера. Долгосрочное воздействие iAs (100 ppb в течение 28 недель) значительно снижало экспрессию белков плотных соединений, что указывало на нарушение целостности кишечного барьера. Лечение UroA защищало мышей hAS3MT от проницаемости кишечника, вызванной iAs, воспаления, укорочения толстой кишки и увеличения отношения веса толстой кишки к ее длине. UroA также снижал уровень воспалительных цитокинов, активность миелопероксидазы (MPO) и поддерживал экспрессию белков плотных соединений эпителиальных клеток кишечника. Более того, анализ микробиоты и метаболомов показал, что лечение UroA защищало от дисбиоза кишечной микробиоты, вызванного iAs, особенно восстанавливая несколько полезных штаммов бактерий и короткоцепочных жирных кислот (например, ацетат и бутират), что приводило к гомеостазу кишечника. В совокупности эти результаты демонстрируют, что UroA смягчает токсичность iAs для кишечника и восстанавливает гомеостаз микробиоты.