Профилирование флагелломы человека с использованием FlaPro выявляет связанные с TLR5 специфические изменения фенотипа при воспалительных заболеваниях кишечника.

Трансляция кишечных бактерий в кровоток является путем инфекции для позднего сепсиса (ПС) у недоношенных детей, подчеркивая потенциал профилирования фекальной микробиоты для ранней стратификации риска. Наша цель заключалась в выявлении и валидации специфических сигнатур кишечной микробиоты для ПС. Пятьдесят восемь недоношенных детей (срок гестации < 30 недель) с подтвержденным микробиологическим анализом ПС (исключая коагулазонегативные стафилококки) были сопоставлены с контрольной группой (1:1) в трех когортах (Открытие (DC) = 18; Валидация 1 и 2; VC1 = 12, VC2 = 28). Фекальные образцы, собранные до 10 дней до начала ПС, подвергались секвенированию гена 16S рРНК. Сравнивались микробный состав, разнообразие и дискриминационные таксоны среди подгрупп ПС. Модели Random Forest (RF) были обучены в DC и валидированы в VC1/VC2. Вариация микробиоты в значительной степени объяснялась патогеном ПС (R = 17%, <0.001). У детей с нестафилококковым ПС наблюдалось временное увеличение относительной абундантности. Модель RF, различающая ПС и контрольную группу, показала наивысшую дискриминационную способность (AUC = 0.99/0.78/0.61 для DC/VC1/VC2) по сравнению с нестафилококковым ПС (AUC = 0.96/0.46/0.41). Наши результаты показывают значительные сдвиги микробиоты, предшествующие ПС, с более высокой дискриминационной способностью по сравнению с нестафилококковым ПС. Хотя специфическая для патогена микробиота может предложить дополнительную клиническую ценность, сниженная производительность валидации подчеркивает ограниченную обобщаемость и подчеркивает необходимость дальнейших исследований перед клиническим применением.

Скрининг на антиген простаты (PSA) снижает смертность от рака простаты (PCa), но ограничен из-за переобследования и низкой специфичности для клинически значимой болезни. Эти ограничения подчеркивают необходимость более точных биомаркеров для различения агрессивных раков и инертных образований. Настоящий обзор исследовал продвинутые маркеры на основе крови, включая изоформы PSA, компоненты жидкой биопсии и индекс здоровья простаты; мочевые биомаркеры, такие как антиген рака простаты 3, фьюжн сериновой протеазы трансперембр качественного второго и панель MyProstateScore 2.0; и генетические маркеры, варьирующие от мутаций с высоким проникающим эффектом до полигеновых оценок риска. Дальше было рассмотрено интеграция этих биомаркеров с мультипараметрической МРТ, моделями калькуляторов риска и оценками для здравоохранения для оптимизации путей скрининга. Направления будущих исследований включают мультиомное профилирование, искусственный интеллект и новые технологии биосенсорики. Настоящий обзор направлен на то, чтобы предоставить всестороннюю и сбалансированную точку зрения на новые биомаркеры, которые изменяют персонализированный скрининг PCa.

Инсульт с ишемией и реперфузией (ИР) вызывает системный воспалительный ответ и катастрофический выброс реактивных форм кислорода, что приводит к обширному повреждению нескольких органов. В данном исследовании была оценена фитохимическая композиция этанольного экстракта Tridax procumbens (TP) и подтверждено его многоцелевое, системное органопротекторное действие против оксидативного повреждения сердца, печени и почек, вызванного ИР. Компоненты TP были определены с использованием хромато-масс-спектрометрического профилирования (LC-MS). Его антиоксидантные параметры in vitro были количественно оценены с помощью тестов на DPPH, восстановительную способность и сквашение HO. Для in vivo оценки крысы Вистар подвергались 30 минутам глобальной церебральной ишемии через окклюзии обеих общих сонных артерий (BCCAO), после чего проводилась реперфузия. TP (20-80 мг/кг, в/п) и кверцетин (20 мг/кг, в/п) вводили немедленно во время реперфузии. Через 24 часа уровень малонового альдегида (MDA) и восстановленного глутатиона (GSH) был измерен в сердце, печени и почках, а также проводилась гистопатология мозга. Профилирование LC-MS выявило 10 основных фенолов и флавоноидов, среди которых лютеолин (37,32%), кемпферол (21,41%) и ресвератрол (14,65%). В in vitro TP продемонстрировал значительную антиоксидантную силу, достигнув 56,8% ингибирования DPPH (50 мкг/мл) и 86,98% сквашивания HO (10 мкг/мл). В in vivo BCCAO вызвал тяжелое церебральное повреждение и системный скачок перекисного окисления липидов на фоне системного истощения GSH. Лечение TP значительно (P < 0,05) уменьшило накопление MDA в нескольких органах, восстанавливало эндогенные запасы GSH во всех собранных периферических тканях в зависимости от дозы и сохраняло нейроархитектурную целостность, в то время как реверсировало некроз мозга. TP оказывает мощную многоорганную защиту, смягчая оксидативное банкротство отдаленных органов и нейроструктурный коллапс, демонстрируя свой потенциал как природного терапевтического соединения для сложных сосудистых повреждений.

Шизофрения (ШИЗ) и биполярное расстройство (БПР) имеют значительную общую предрасположенность к вариациям, но различаются по когнитивным, медицинским коморбидным состояниям и реакциям на лечение. В данной работе мы декомпозировали это наложение на доминирующие для шизофрении, доминирующие для биполярного расстройства и общие психозные измерения, чтобы проверить, имеют ли эти компоненты различные плейотропные и биологические профили. Используя крупнейшие доступные GWAS для шизофрении и биполярного расстройства, мы применили двунаправленный mtCOJO и Геномный SEM, чтобы вывести SCZcondBIP, BIPcondSCZ и PSY-shared и подтвердить их с помощью межкомпонентных генетических корреляций, психиатрических конечных точек FinnGen и латентных факторов Геномного SEM. Затем мы охарактеризовали каждый компонент по когнитивным, кардиометаболическим и иммунным признакам, после чего провели открытие геномных локусов риска, анализ путей, профилирование развития экспрессии и обогащение целевых препаратов. Три компонента показали выраженную дивергенцию. SCZcondBIP имел отрицательную генетическую корреляцию с когнитивными способностями, уровнем образования, метаболическим синдромом, количеством С-реактивного белка и процентом нейтрофилов, тогда как BIPcondSCZ показал обратный когнитивный профиль и сдвинулся к положительным корреляциям в кардиометаболических и иммунных областях. PSY-shared сохранил смешанный когнитивный паттерн, наблюдаемый на уровне расстройства, и промежуточные периферические корреляции, что указывает на то, что общая предрасположенность к психозу скрывает более сильные расстройства-специфические различия. Контрасты между компонентами были примерно в два раза больше, чем соответствующие контрасты между шизофренией и биполярным расстройством. Мы идентифицировали 248 согласованных геномных локусов риска, включая 81, не обнаруженный в исходном GWAS расстройства. Биологически, PSY-shared был обогащен для синаптической сигнализации, ионных каналов и нейроразвивающихся путей; SCZcondBIP в основном затрагивал пути синаптической сигнализации и клеточной гомеостаза; а BIPcondSCZ показывал более слабое, но отличительное обогащение для синаптической везикулярной биологии. Обогащение целевых препаратов еще больше отделило компоненты, с сильным обогащением антипсихотиками для PSY-shared и отличительными сигналами, не относящимися к антипсихотикам, для условных факторов. Эти находки показывают, что генетический риск шизофрении и биполярного расстройства лучше всего понимается как биологически различимые общие и доминирующие для расстройства измерения, которые дифференцированно отображаются на когнитивной, кардиометаболической, иммунной и молекулярной архитектуре. Эти результаты предоставляют основу для оценки того, улучшат ли компонентные полигенные оценки стратификацию когнитивной, кардиометаболической и воспалительной гетерогенности при тяжелых психических заболеваниях.

Хроническое воздействие неорганического мышьяка (iAs) остается серьезной проблемой для здоровья и связано с существенными расстройствами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастроэнтерит, диарею и симптомы, сходные с воспалительными заболеваниями кишечника. Кишечная микробиота играет критическую роль в снижении токсичности мышьяка, поскольку стерильные или обработанные антибиотиками мыши демонстрируют уменьшение экскреции мышьяка с фекалиями и большее накопление в тканях. Мы ранее показали, что метаболит микроорганизмов уролитин А (UroA) защищает от цитотоксичности, апоптоза, окислительного стресса и продукции ROS, вызванных iAs, в in vitro условиях. В этом исследовании, используя человека-мишу (с геном мышиного мышьяк-метилтрансферазы, замененным на человеческий), мы оценили влияние iAs и UroA на функцию кишечного барьера. Долгосрочное воздействие iAs (100 ppb в течение 28 недель) значительно снижало экспрессию белков плотных соединений, что указывало на нарушение целостности кишечного барьера. Лечение UroA защищало мышей hAS3MT от проницаемости кишечника, вызванной iAs, воспаления, укорочения толстой кишки и увеличения отношения веса толстой кишки к ее длине. UroA также снижал уровень воспалительных цитокинов, активность миелопероксидазы (MPO) и поддерживал экспрессию белков плотных соединений эпителиальных клеток кишечника. Более того, анализ микробиоты и метаболомов показал, что лечение UroA защищало от дисбиоза кишечной микробиоты, вызванного iAs, особенно восстанавливая несколько полезных штаммов бактерий и короткоцепочных жирных кислот (например, ацетат и бутират), что приводило к гомеостазу кишечника. В совокупности эти результаты демонстрируют, что UroA смягчает токсичность iAs для кишечника и восстанавливает гомеостаз микробиоты.

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что желчные кислоты, традиционно признанные за их роль в пищеварении, также влияют на функции мозга и память. Данное исследование изучало влияние двух вторичных желчных кислот, полученных из микробиоты, дезоксихолевой кислоты (DCA) и гликодезоксихолевой кислоты (GDCA), на память у мышей и связанные молекулярные механизмы. Самцы и самки мышей ежедневно получали пероральное введение DCA, GDCA или контролируемого вещества, и оценивалась пространственная рабочая и референсная память (в тесте Y-лабиринте) и память на распознавание (в тесте на распознавание нового объекта). После тестирования оценивалось выражение генов и активность сигнальных путей в лобной коре и гиппокампе. Введение GDCA после 10 дней нарушало память на распознавание, в то время как прием DCA в течение 12 дней ухудшал пространственную референсную память. Ни одна из желчных кислот, вводившихся в течение 5 дней, не повлияла на пространственную рабочую память. GDCA снизила уровень мРНК субъединиц NMDA-рецепторов (GluN1, GluN2A) и мРНК фактора нейротрофического происхождения головного мозга (BDNF) и ослабила сигнальную активность CREB в лобной коре, что соответствует наблюдаемому дефициту памяти на распознавание. GDCA не изменяла количество транскриптов, кодирующих рецепторы желчных кислот (FXR или TGR5), или их соответствующий уровень белка. В отличие от этого, DCA модифицировала мРНК и белки FXR и TGR5 по регионально специфическому принципу и снижала сигнальную активность CREB в гиппокампе, вероятно, способствуя дефициту пространственной памяти. В лобной коре DCA увеличивала фосфорилирование GluA1 и снижала экспрессию IL-1β и IL-6, что могло помочь сохранить память на распознавание. Исследование метагеномики фекальных образцов не выявило значительных микробиологических отличий, хотя тонкие, незначительные функциональные изменения генов указывали на ранние адаптации. Эти данные показывают, что DCA и GDCA оказывают различные эффекты на когнитивные функции, специфичные к рецепторам и регионам, идентифицируя желчные кислоты как модификаторы коммуникации между микробиомом, кишечником и мозгом.