Иммунный кроссток микробиома при синдроме Шегрена: механистические инсайты и трансляционные перспективы.

Растение сои (L.) является важной культурой, обеспечивающей ценным источником пищи благодаря высокому содержанию белка и масла, что существенно способствует устойчивой системе производства пищи через биологическую фиксацию азота. Последние исследования подтверждают теорию о том, что микробиом, ассоциированный с соей и расположенный в ризосфере, является важным регулирующим механизмом, управляющим ростом растений, усвоением питательных веществ и устойчивостью к стрессам. Кроме того, достижения в области метагеномики, метатранскриптомики, метаболомики и профилирования эксудатов корней с помощью LC-MS показали, что корни сои изменяют микробные сообщества, присутствующие в их ризосфере, используя динамическую химическую сигнализацию и целенаправленный набор микробов, тем самым углубляя экологическую интерпретацию процессов, определяющих формирование микробиома. Микробные консорции (AMF и PGPR) оценивают цикл через питательные вещества, фитогормоны, подавление болезней, а также имеют наследственные эффекты на продуктивность агроэкосистем. Такие факторы, как генотип растения, физические и химические свойства почвы и условия окружающей среды, значительно влияют на формирование и функционирование микробиома сои, что затрудняет перенос этой информации на практику полевых приложений. В отличие от предыдущих обзоров, сосредоточенных преимущественно на биологической фиксации азота, этот обзор интегрирует последние достижения в технологиях мультимомики, микрообъёмной характеристике микробиома на уровне видов, химии эксудатов корней, селекции с использованием микробиома и прикладных подходах к инжинирингу микробиома, чтобы обеспечить системный уровень понимания взаимодействий сои и микробиома, а также выявить значительные пробелы в знаниях и будущие области исследования в этой сфере сельского хозяйства.

Состав бактериального микробиома, связанного с семенами, может отражать эволюционные связи хозяев, что соответствует паттерну филосимбиоза. Хотя машинное обучение открывает новые возможности для предсказания составов микробных сообществ, существующие модели часто требуют предварительных микробных профилей или экологических переменных, что ограничивает их применение для необразцов хозяев. В данном исследовании мы проверили, могут ли последовательности внутреннего транскрибируемого спейсера (ITS) ядерных растений, использованные как маркер родства хозяев, предсказать бактериальные сообщества, связанные с семенами, на уровне видов, используя данные по 16S рРНК от 61 вида растений. Мы представили индивидуально адаптированные модели машинного обучения, которые используют расстояния Хэмминга на основе последовательностей для улавливания родства растений-хозяев. Среди протестированных моделей модель на основе расстояний Хэмминга и метода ближайших соседей (HD-KNN) достигла наивысшей предсказательной точности в целом, обеспечив среднюю дивергенцию Янгера-Шеннона (JSD) 0.276 между наблюдаемыми и предсказанными профилями микробиома. HD-KNN показала особенно хорошие результаты в плотно sampled группах хозяев, включая Brassicaceae и Poaceae, где были доступны близкородственные эталонные виды. В отличие от этого, модель на основе расстояний Хэмминга и регрессии гауссовского процесса (HD-GPR) продемонстрировала несколько лучшие результаты для филогенетически изолированных видов, что указывает на то, что эффективность модели зависит от представительства хозяев в обучающем наборе данных. Наша структура демонстрирует, что полученное из ITS ядерных растений родство хозяев несет частичный предсказательный сигнал для состава бактериального микробиома, связанного с семенами. Эти результаты создают основу для моделирования предсказаний бактериальных сообществ, связанных с семенами, с низким уровнем входных данных и могут помочь приоритизировать предсказания микробиома для необразованных видов растений, когда доступны близкородственные эталонные виды. Однако наши выводы строго ограничены бактериальными сообществами, связанными с семенами, и не должны быть напрямую обобщены на грибковые сообщества или другие растительные компартменты, такие как ризосфера или филосфера, которые могут формироваться под влиянием различных механизмов экологической фильтрации.

Является основным зоонозным патогеном, вызывающим у людей фульминантный менингит и синдром, подобный стрептококковому токсическому шоку (STSLS). Последний обусловлен дисрегулированными воспалительными реакциями и взрывными цитокиновыми штормами. Остается неясным, действует ли PANoptosis как согласованная защитная реакция хозяина или же служит вредным фактором, провоцирующим цитокиновый шторм во время бактериальной инфекции. В данном исследовании мы выявляем аутофагию как верховного организатора PANoptosis во время зоонозной инфекции, переопределяя STSLS как болезнь, управляемую интегрированной программой клеточной смерти PANoptosis, а не параллельной активацией отдельных путей смерти. Механистически инфекция активирует метаболический путь iNOS/NO-Bcl-2-ауттофагия, который, в свою очередь, устанавливает PANoptosis в качестве доминирующего драйвера цитокинового шторма и повреждения хозяина. Нокаут iNOS, осуществленный с помощью CRISPR/Cas9 in vitro, вместе с ингибированием iNOS/NO с использованием селективного ингибитора 1400 W, заметно подавляет индуцированную аутофагией PANoptosis, ослабляет цитокиновые штормы и защищает мышей от летального STSLS, тем самым устанавливая PANoptosis как центральный драйвер повреждения хозяина в патологии STSLS. В этом исследовании мы раскрываем аутофагию как ранее нераспознанный верховный регулятор PANoptosis и выделяем путь iNOS/NO-ауттофагия как ключевую точку для PANoptosis и разумную мишень для терапии, направленной на хозяина, в случае STSLS.

Микробиомы и их окружающая среда формируют сложные взаимосвязанные экосистемы. Микробные виды внутри микробиома, с одной стороны, конкурируют за ресурсы, а с другой — обмениваются важными метаболитами, поддерживающими их выживание. Эти взаимодействия зависят от генетического репертуара микроорганизмов, условий окружающей среды и доступности питательных веществ. Мы разработали EcoGS (http://www.github.com/KaletaLab/EcoGS) — инструмент метаболического моделирования, предназначенный для предсказания экологических взаимодействий между парами микробов. Применение EcoGS к микробиомам двух различных человеческих когорт показало переход от совместных к эксплуататорским экологическим взаимодействиям, связанным с увеличением потребления простых сахаров (глюкозы и фруктозы) у диабетиков и людей, ведущих индустриализированный образ жизни. С другой стороны, употребление кобаламина (витамина B12), фитонандиона (витамина K1) и биотина (витамина B7) и других соединений было связано с увеличением уровня сотрудничества в кишечном микробиоме. Мы пришли к выводу, что обилие простых сахаров как источника энергии снижает необходимость сотрудничества между микробами, тем самым увеличивая конкуренцию и враждебность между членами микробиома. Более того, наше исследование предлагает несколько соединений, таких как урат, дезоксаденозин, дезоксигуанозин и гипоксантин, для in vitro тестов на валидацию в качестве диетических вмешательств, которые могут восстановить экологический баланс в сообществе. EcoGS служит ценным инструментом для изучения динамики микробиома и их связи с изменениями в окружающей среде и болезнями.

Болезнь Кавасаки (БК) - это системный васкулит у детей, который прежде всего поражает коронарные артерии, и исследования предполагают, что кишечная микробиота может играть роль в патогенезе БК, воспалительных реакциях и регуляции иммунной системы. В данном исследовании использована интегративная стратегия мульти-омики для систематического изучения взаимодействий микробиоты кишечника и метаболитов при БК. Ключевые молекулярные мишени были определены с помощью сетевых анализов и моделей машинного обучения, с использованием менделевской рандомизации для подтверждения причинности. Транскриптомика одноядерных клеток и молекулярное мазание дополнительно прояснили взаимодействия иммунных клеток и связывание метаболитов с белками, подчеркивая ключевые регуляторные пути. Мы определили SELP как основную молекулярную мишень при БК, преимущественно экспрессируемую в тромбоцитах и участвующую в иммунных и воспалительных реакциях. Метаболиты, полученные из кишечной микробиоты, включая пальмитоилэтаноламид, пантотеновую кислоту и 1-О-коричневый глицерин, могут регулировать взаимодействия иммунных клеток через сигнальный путь RESISTIN. Измененные обилии микробных таксонов, таких как , и предполагают их потенциальную роль в модуляции воспаления. Активация путей IL-17, TNF, MAPK и PI3K-Akt дополнительно способствует прогрессированию заболевания, подчеркивая ось микробиота-метаболит-SELP как потенциальную терапевтическую мишень при БК. Эти результаты закладывают основу для последующих и исследований, продвигая разработку стратегий вмешательства на основе микробиома.

Рак легких является одной из ведущих причин рака и связанных с ним смертей во всем мире, что подчеркивает необходимость идентификации новых мишеней для улучшения раннего обнаружения, терапевтической эффективности и долгосрочных результатов для пациентов. Белок PDLIM2, обладающий PDZ и LIM доменами, является многофункциональным адаптерным белком, который играет роль в биологии рака, особенно в раке легких. Хотя PDLIM2 выполняет различные функции в различных типах рака, значительные клинические, генетические и экспериментальные данные последовательно подтверждают его роль в качестве супрессора опухолей при раке легких. Экспрессия PDLIM2 резко снижена в большинстве легочных опухолей, представляющих собой различные гистологические подтипы и стадии болезни, и его утрата сильно ассоциирована с плохим прогнозом. Механистически PDLIM2 функционирует как E3-убиквитинлигазa или усилитель убиквитинликазы для содействия деградации ключевых транскрипционных факторов, включая NF-κB/RelA и STAT3, тем самым сдерживая связанное с опухолью воспаление, пролиферацию, выживание, уклонение от иммунного ответа и метаболическую репрограммирование. Снижение уровня PDLIM2 при раке легких происходит через согласованные генетические и эпигенетические механизмы, включая утрату гетерозиготности на хромосоме 8p21, гиперметилирование промотора, деацетилирование гистонов и подавление транскрипции, вызванное окислительным стрессом. Функционально восстановление PDLIM2 подавляет рост легочных опухолей, повышает хемочувствительность и содействует противоопухолевому иммунитету, включая ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Кроме того, протуморальный механизм снижения PDLIM2 включает митохондриальную дисфункцию и накопление онкометаболитов, приводящих к активации сигнальной системы фактора, индуцируемого гипоксией-1α. В целом PDLIM2 становится все более важным как биомаркер и терапевтическая мишень для лечения рака легких.