Улучшение превентивных мер против синдрома гидропса плода при гемоглобине Бартс: однотрубная мультиплексная реальная ПЦР для комплексного обнаружения четырёх значительных делеций α-талассемии, обнаруженных в Таиланде.

Глубокие мультимодальные модели кодирования мозга теперь предсказывают реакции фМРТ на натуралистические видео с высокой точностью. Неизвестно, предсказывают ли их предполагаемые нейронные сигналы также поведенческое вовлечение. Мы запустили TRIBE, выигравшую модель конкурса по кодированию мозга Algonauts 2025 года (Llama-3.2 + V-JEPA2 + Wav2Vec-BERT), на 48 видео YouTube и снизили ее предсказанную кортикальную реакцию до кривой вовлечения в секунду — глобального поля силы. Сравнивая это с теп maps «наиболее повторяемых» моментов каждого видео, что является пассивно собираемым аналогом того, к каким моментам зрители возвращаются, кривая не показывает доказательств предсказания поведения повторного просмотра. Объединенная контролируемая частичная корреляция составляет +0.058 (95% ДИ [-0.04, 0.15]; односторонний t(47)=1.21, p=0.23), не отличаясь от нуля и не значительно превышающая простые базовые уровни громкости и движения (громкость +0.04, парный p=0.74). Если рассматривать необработанную корреляцию, она также близка к нулю; умеренные значения, зарегистрированные для музыкальных видео, отражают артефакт жанра, связанный с интро/повторением начала, а не предсказание содержания и не обобщаются. Нулевое значение сохраняется для шести считываний кортикальной сети и при тесте перестановки, сохраняющем автокорреляцию. Мы выпускаем код, манифест идентификаторов видео и метод приобретения, который работает, несмотря на стриминг только по протоколу SABR YouTube.

Является основным зоонозным патогеном, вызывающим у людей фульминантный менингит и синдром, подобный стрептококковому токсическому шоку (STSLS). Последний обусловлен дисрегулированными воспалительными реакциями и взрывными цитокиновыми штормами. Остается неясным, действует ли PANoptosis как согласованная защитная реакция хозяина или же служит вредным фактором, провоцирующим цитокиновый шторм во время бактериальной инфекции. В данном исследовании мы выявляем аутофагию как верховного организатора PANoptosis во время зоонозной инфекции, переопределяя STSLS как болезнь, управляемую интегрированной программой клеточной смерти PANoptosis, а не параллельной активацией отдельных путей смерти. Механистически инфекция активирует метаболический путь iNOS/NO-Bcl-2-ауттофагия, который, в свою очередь, устанавливает PANoptosis в качестве доминирующего драйвера цитокинового шторма и повреждения хозяина. Нокаут iNOS, осуществленный с помощью CRISPR/Cas9 in vitro, вместе с ингибированием iNOS/NO с использованием селективного ингибитора 1400 W, заметно подавляет индуцированную аутофагией PANoptosis, ослабляет цитокиновые штормы и защищает мышей от летального STSLS, тем самым устанавливая PANoptosis как центральный драйвер повреждения хозяина в патологии STSLS. В этом исследовании мы раскрываем аутофагию как ранее нераспознанный верховный регулятор PANoptosis и выделяем путь iNOS/NO-ауттофагия как ключевую точку для PANoptosis и разумную мишень для терапии, направленной на хозяина, в случае STSLS.

Синдром Шегрена (СС) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, обусловленное взаимодействиями между генетической предрасположенностью, экологическими факторами и изменениями в микробных экосистемах слизистых оболочек. Появляющиеся доказательства, полученные из исследований кишечника, полости рта и поверхности глаза, указывают на то, что микробная дисбиоз сильно ассоциирован с СС. У пациентов часто наблюдается снижение количества полезных комменсальных микроорганизмов и увеличение потенциально патогенных таксонов, что сопровождается нарушением эпителиального барьера, дисбалансом клеток Т-хелперов 17 и регуляторных Т-клеток, аномальными ответами B-клеток и устойчивой активацией сигнального пути интерферона типа I. Несколько механизмов могут способствовать развитию болезни, включая молекулярный мимикрий, экзосомально опосредованную иммунную коммуникацию и изменения в метаболитах, производимых микробиотой. Интегрированные мультиомические подходы, особенно высокопроизводительное секвенирование и метаболомика, выявили микробные сигнатуры и изменения метаболических путей, ассоциированные с СС, что открывает возможности для открытия биомаркеров и терапевтической целевой нацеленности. Стратегии, направленные на микробиоту, такие как пробиотическая поддержка, трансплантация фекальной микробиоты и исследования взаимодействий лекарств с микробиомом, показали перспективы для восстановления иммунной гомеостазы. Однако текущие доказательства остаются ограниченными малыми размерами когорты, методологической гетерогенностью и недостаточной ясностью причинно-следственных связей.

Метилирование ДНК традиционно рассматривается как стабильная эпигенетическая модификация. Однако все больше данных свидетельствует о том, что окислительный и генотоксический стресс могут вызывать изменения метилирования в специфических локусах, которые модифицируют транскрипционные ответы. Вклад такой динамической регуляции в экспрессию сердечных генов при ишемии/реперфузии миокарда (ИРИ) остается до конца непонятным. Это исследование проверило, связаны ли изменения метилирования в области промотора с ремоделированием коннексина 43 (Cx43) при ИРИ. Самцам мышей C57BL/6 был проведен глобальный гипотермический I/R с использованием модели сердца, перфузируемого по Лангендорфу, с предварительной обработкой или без нее с помощью ингибитора ДНК-метилтрансферазы 5-азацитидина (5-Аза, 3 мкг/г массы тела, в/к). Метилирование промотора было проанализировано с помощью BSP и MSP, в то время как обогащение Dnmt1 было оценено с помощью иммуноосаждения хроматина. Экспрессия и локализация Cx43 были изучены с помощью qRT-PCR, вестерн-блоттинга и иммуннофлуоресценции, а также электрофизиологических и гистологических анализов. ИРИ была ассоциирована с повышением уровня Dnmt1 и его обогащением в ядре, что сопровождалось изменениями метилирования в выбранных CpG сайтах в исследуемой области промотора и транскрипционной репрессией. Эти изменения совпали со снижением экспрессии Cx43, изменением субклеточной локализации, нарушением электрической проводимости и повышенной предрасположенностью к аритмиям. Предварительная обработка 5-Аза частично ослабила метилирование промотора и сохранила экспрессию и локализацию Cx43 в процессе последующей ИРИ. Эти результаты поддерживают связь между обогащением Dnmt1, изменением метилирования CpG промотора и ремоделированием Cx43 при реперфузионном стрессе, что предполагает, что метилирование, связанное с эпигенетической регуляцией, может участвовать в транскрипционных реакциях Gja1 при ИРИ. Необходимы дальнейшие временные и геноспецифические валидации, чтобы установить кинетику и причинную специфичность этого пути.

Эректильная дисфункция (ЭД), связанная с длительным потреблением высокожирной пищи (ВЖП), все больше рассматривается как проявление системных метаболических и сосудистых нарушений. Настоящее исследование направлено на оценку терапевтического действия классической уйгурской медицинской формулы Бах (BAKHF) на ЭД, вызванную ВЖП, у крыс, а также на выяснение ее механизмов действия. Самцы крыс с ЭД, вызванной ВЖП, были случайным образом распределены на группы: модель, Yimusake (YMSK, положительный контроль) и BAKHF. YMSK служил фармакологической эталонной группой для валидации модели и оценки эффектов BAKHF на эректильную функцию, гистологию и гематологию. Эдектильную функцию оценивали по максимальному интракавернозному давлению к среднему артериальному давлению (ICP/MAP), тестам сексуального поведения и биохимическим анализам. Основным исходом была эректильная функция, оцененная по ICP/MAP, а вторичными исходами стали метаболические, эндокринные, молекулярные и гистопатологические параметры. Потенциальные механизмы действия BAKHF были раскрыты с помощью интегрированных трансктомных, протеомных и сетевых фармакологических анализов, в сочетании с химическим профилированием сывороточно-абсорбированных соединений, молекулярным докингом, RT-qPCR и Western blot. Как BAKHF, так и YMSK улучшили эректильную функцию, характеризующуюся повышенными соотношениями ICP/MAP и улучшенными параметрами сексуального поведения. Гистологически обе формулы восстановили кавернозную структуру полового члена, уменьшили отложение коллагена и увеличили содержание гладкомышечных клеток, что подтверждает роль YMSK как надежного фенотипического эталона для модели. Однако BAKHF продемонстрировала более высокую эффективность в восстановлении системного метаболического и эндокринного гомеостаза, включая нормализацию потребления пищи и сывороточных липидных профилей. Последующие механистические анализы сосредоточились на BAKHF и выявили ее регуляторную роль в АМПК-связанных метаболических и цитоскелетных путях. Были идентифицированы пять сывороточно-абсорбированных соединений, включая розмариновую и феруловую кислоты, как потенциальные биоактивные компоненты, нацеленные на ключевые узлы, такие как GAPDH, PPARγ и ESR1. Эти результаты предполагают, что BAKHF действует через многокомпонентный, многотаргетный и многопутевой синергизм, потенциально вовлекая сигнализацию AMPK для регуляции метаболического и тканевого гомеостаза при ЭД, вызванной ВЖП. Интеграция многоомных анализов с экспериментально подтвержденными сывороточно-абсорбированными соединениями и механистической валидацией укрепляет биологическую правдоподобность результатов. Однако существуют ограничения, включая отсутствие специфических генетических или фармакологических вмешательств и нерешенные вклады отдельных компонентов.

Генетические регуляторные сети (ГРС) описывают направленные отношения между регуляторами и целевыми генами, определяя шаблоны экспрессии генов специфично для клеточных типов. Технологии многократного омного секвенирования одиночных клеток, такие как секвенирование РНК одиночных клеток (scRNA-seq) и секвенирование для оценки доступности хроматина одиночной клетки (scATAC-seq), позволяют высокоточно измерять экспрессию генов и регуляцию, специфичные для клеточных типов, как никогда ранее. Тем не менее, инструменты для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и моделирования их динамики по-прежнему остаются редкостью. Для содействия выводу и анализу специфичных для клеточных типов ГРС в контекстах, таких как клеточное развитие или прогрессирование заболеваний, где структура и динамика клеточных линий важны, мы разработали рамочные структуру многофункционального обучения, называемую выводом сетей на базе одиночных клеток (scMTNI). ScMTNI и его сопутствующие инструменты анализа сетей предлагают комплексный пакет для определения специфичных для клеточных типов ГРС и изучения их динамики. Эта глава книги описывает инструмент scMTNI и демонстрирует его применение к существующему набору данных о многомодальной репрограммировании одиночных клеток для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и выявления ключевых регуляторов переходов клеточной судьбы во время репрограммирования клеток.