iNOS/NO-индуцированная аутофагия подготавливает ПАНоптоз как главный механизм токсического шокоподобного синдрома, вызванного стрептококками, при зоонозных инфекциях.

Хемокиновые рецепторы играют решающую роль в возникновении и прогрессировании опухолей, однако высокая избыточность между лигандом и их рецепторами ограничивает возможности их терапевтического использования в лечении рака. Чтобы преодолеть это ограничение, мы разработали химерные хемокиновые пептиды, в которых CCL2 и CCL8 были сконъюгированы с токсином дифтерии (DT) и оценили их противоопухолевую активность. Цитотоксические пептиды DTCCL2 и DTCCL8 были получены в виде рекомбинантных белков, и их противораковая активность была протестирована на клеточных культурах и у мышей с опухолями. Употребление цитотоксических аналогов оценивалось до и после терапии в опухолевых эксплантатах. Оба аналога были цитотоксичны для клеток рака молочной железы in vitro и продемонстрировали значительную противоопухолевую активность in vivo у мышей, несущих человеческие линии рака молочной железы и ксенографты, полученные от пациентов с гормон-негативным раком молочной железы (PDXs). In vitro пептидные конъюгаты показывали перекрывающиеся профили захвата, при этом около 80% клеток рака молочной железы были положительными для обоих пептидов, и около 15%-20% клеток были отрицательными для одного из пептидных цитотоксиков или для обоих. В опухолевых эксплантатах, культивируемых ex vivo, одновременная положительность для DTCCL2 и DTCCL8 возросла до более 95%, при менее чем 5% клеток, не показывающих ни DTCCL8, ни DTCCL2. Лечение мышей с опухолями молочной железы пептидами DTCCL8 или DTCCL2 значительно тормозило рост опухоли и продлевало выживание в модели PDX. Эти результаты подтверждают возможность использования цитотоксических пептидных конъюгатов для лечения рака молочной железы и показывают, что профили экспрессии рецепторов in vitro не точно предсказывают опухолевую положительность.

Гемоглобин (Hb) Бартс гидропс плода представляет собой серьёзную проблему общественного здравоохранения в Юго-Восточной Азии, особенно в Таиланде. Текущие стратегии скрининга нацелены на две самые распространённые делеции α-талассемии (-- и --). В данном исследовании мы разработали однотрубную мультиплексную реальную ПЦР для одновременного обнаружения четырёх клинически значимых делеции α-талассемии (--, --, -- и --). Метод был валиден с использованием 538 клинических образцов с разнообразными генотипами талассемии и сравнён с традиционной gap-PCR в качестве эталонного метода. Оценивались аналитические параметры, включая чувствительность, специфичность и предельное значение (LOD). Кроме того, клиническая полезность была оценена в 22 случаях пренатальной диагностики с риском Hb Бартса гидропса плода. В исследуемой когорте была продемонстрирована значительная генетическая гетерогенность, состоящая из 43 различных генотипов. Разработанный метод достиг 100% чувствительности и специфичности для всех целевых делеции, с полной согласованностью с результатами gap-PCR. Не было выявлено перекрестной реактивности с α-талассемией. Метод продемонстрировал высокую аналитическую чувствительность с LOD 9.76 × 10 нг на реакцию. В пренатальной диагностике все 22 фетальных генотипа были точно определены, включая пять случаев гомозиготной -- и один редкий составной гетерозиготный --/-- плод. Это исследование представляет собой быстрый, точный и экономически эффективный мультиплексный метод реальной ПЦР, способный обнаруживать как распространенные, так и редкие делеции α-талассемии в одной реакции. Метод демонстрирует высокий потенциал для внедрения в рутинные клинические лаборатории и массовый скрининг населения, что способствует улучшению превентивных мер и контролю тяжёлых синдромов талассемии в регионах с высокой предрасположенностью.

Эректильная дисфункция (ЭД), связанная с длительным потреблением высокожирной пищи (ВЖП), все больше рассматривается как проявление системных метаболических и сосудистых нарушений. Настоящее исследование направлено на оценку терапевтического действия классической уйгурской медицинской формулы Бах (BAKHF) на ЭД, вызванную ВЖП, у крыс, а также на выяснение ее механизмов действия. Самцы крыс с ЭД, вызванной ВЖП, были случайным образом распределены на группы: модель, Yimusake (YMSK, положительный контроль) и BAKHF. YMSK служил фармакологической эталонной группой для валидации модели и оценки эффектов BAKHF на эректильную функцию, гистологию и гематологию. Эдектильную функцию оценивали по максимальному интракавернозному давлению к среднему артериальному давлению (ICP/MAP), тестам сексуального поведения и биохимическим анализам. Основным исходом была эректильная функция, оцененная по ICP/MAP, а вторичными исходами стали метаболические, эндокринные, молекулярные и гистопатологические параметры. Потенциальные механизмы действия BAKHF были раскрыты с помощью интегрированных трансктомных, протеомных и сетевых фармакологических анализов, в сочетании с химическим профилированием сывороточно-абсорбированных соединений, молекулярным докингом, RT-qPCR и Western blot. Как BAKHF, так и YMSK улучшили эректильную функцию, характеризующуюся повышенными соотношениями ICP/MAP и улучшенными параметрами сексуального поведения. Гистологически обе формулы восстановили кавернозную структуру полового члена, уменьшили отложение коллагена и увеличили содержание гладкомышечных клеток, что подтверждает роль YMSK как надежного фенотипического эталона для модели. Однако BAKHF продемонстрировала более высокую эффективность в восстановлении системного метаболического и эндокринного гомеостаза, включая нормализацию потребления пищи и сывороточных липидных профилей. Последующие механистические анализы сосредоточились на BAKHF и выявили ее регуляторную роль в АМПК-связанных метаболических и цитоскелетных путях. Были идентифицированы пять сывороточно-абсорбированных соединений, включая розмариновую и феруловую кислоты, как потенциальные биоактивные компоненты, нацеленные на ключевые узлы, такие как GAPDH, PPARγ и ESR1. Эти результаты предполагают, что BAKHF действует через многокомпонентный, многотаргетный и многопутевой синергизм, потенциально вовлекая сигнализацию AMPK для регуляции метаболического и тканевого гомеостаза при ЭД, вызванной ВЖП. Интеграция многоомных анализов с экспериментально подтвержденными сывороточно-абсорбированными соединениями и механистической валидацией укрепляет биологическую правдоподобность результатов. Однако существуют ограничения, включая отсутствие специфических генетических или фармакологических вмешательств и нерешенные вклады отдельных компонентов.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) является наиболее распространенным наследственным заболеванием почек и характеризуется прогрессивным развитием множества двусторонних почечных кист и ухудшением функции почек. У пациентов с АДПБП также значительно повышен риск различных системных сосудистых осложнений, таких как внутричерепная аневризма (ВА), серьезное угрожающее жизни состояние. ВА возникает значительно чаще у пациентов с АДПБП, чем в общей популяции, а разрыв ВА может привести к субарахноидальному кровоизлиянию, которое является одной из основных причин смертности и длительной инвалидности. Хотя клинические данные подтверждают связь между АДПБП и ВА, точная природа молекулярных и патологических взаимосвязей между этими состояниями остается неясной, что затрудняет разработку эффективных профилактических и терапевтических стратегий. Достижения в области сосудистой биологии привели к тому, что эндотелиальную дисфункцию стали рассматривать как ключевое событие в патогенезе множества сосудистых заболеваний. В результате все большее внимание уделяется роли эндотелиальной дисфункции в медиировании взаимоотношений между АДПБП и ВА. В настоящем обзоре в первую очередь резюмируются физиологические функции и структурные характеристики эндотелиальных клеток, а затем внимание сосредоточивается на патологических эффектах эндотелиальной дисфункции при АДПБП и ВА. Кроме того, в обзоре описываются терапевтические стратегии, направленные на восстановление эндотелиальной функции, с акцентом на использование раннего скрининга и прецизионного лечения для улучшения прогноза пациентов с АДПБП, осложненной ВА.

Синдром Шегрена (СС) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, обусловленное взаимодействиями между генетической предрасположенностью, экологическими факторами и изменениями в микробных экосистемах слизистых оболочек. Появляющиеся доказательства, полученные из исследований кишечника, полости рта и поверхности глаза, указывают на то, что микробная дисбиоз сильно ассоциирован с СС. У пациентов часто наблюдается снижение количества полезных комменсальных микроорганизмов и увеличение потенциально патогенных таксонов, что сопровождается нарушением эпителиального барьера, дисбалансом клеток Т-хелперов 17 и регуляторных Т-клеток, аномальными ответами B-клеток и устойчивой активацией сигнального пути интерферона типа I. Несколько механизмов могут способствовать развитию болезни, включая молекулярный мимикрий, экзосомально опосредованную иммунную коммуникацию и изменения в метаболитах, производимых микробиотой. Интегрированные мультиомические подходы, особенно высокопроизводительное секвенирование и метаболомика, выявили микробные сигнатуры и изменения метаболических путей, ассоциированные с СС, что открывает возможности для открытия биомаркеров и терапевтической целевой нацеленности. Стратегии, направленные на микробиоту, такие как пробиотическая поддержка, трансплантация фекальной микробиоты и исследования взаимодействий лекарств с микробиомом, показали перспективы для восстановления иммунной гомеостазы. Однако текущие доказательства остаются ограниченными малыми размерами когорты, методологической гетерогенностью и недостаточной ясностью причинно-следственных связей.

Профилирование метилирования ДНК стало мощным инструментом для классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС), однако существуют важные проблемы, касающиеся переносимости результатов между кохортами, методологической правильности и надежной многоклассовой оценки. В данной работе мы предлагаем новый и методологически строгий подход машинного обучения для классификации опухолей ЦНС на основе метилирования, который сочетает в себе метод разброса с разреженной проекцией для уменьшения размерности и многочленную логистическую регрессию для классификации. Мы оцениваем предложенный подход в том же общем экспериментальном контексте, который установлен широко используемым эталонным классификатором. В когорте из 2,801 образца наш метод достигает средней точности 96% при стратифицированной трехкратной перекрестной проверке. На независимой оценочной когорте из 1,104 образцов он достигает 86% точности на уровне 91 класса и 93% при оценке предсказаний на уровне семейства классов метилирования. Эти результаты превосходят соответствующие показатели современного эталона, составляя 82% согласованности на уровне классов и 88% согласованности на уровне семейства, что дает абсолютное увеличение примерно на 4 и 5 процентных пунктов соответственно. Это улучшение имеет клиническое значение: в диагностической практике увеличение на 5 пунктов в правильной классификации опухолей может напрямую повлиять на назначение подтипа рака и, в свою очередь, повлиять на выбор лечения и последующие клинические решения. Наши результаты показывают, что предложенная модель, основанная на более строгих методологических практиках в области машинного обучения, последовательно превосходит предыдущие современные достижения в различных условиях оценки и может существенно повысить надежность классификации опухолей ЦНС.