iNOS/NO-индуцированная аутофагия подготавливает ПАНоптоз как главный механизм токсического шокоподобного синдрома, вызванного стрептококками, при зоонозных инфекциях.

Активация STING, индуцированная cGAMP, способствует воспалительным и интерфероновым сигналам, что делает STING актуальной мишенью для разработки ингибиторов. В этом исследовании была проведена проверка библиотеки пептидов из 59 319 последовательностей на взаимодействие со STING с помощью молекулярного докинга, и были выбраны четыре наилучших пептида для дальнейшей оценки. Анализ MST показал, что пептиды 1-4 связываются с рекомбинантным STING, при этом пептид-1 продемонстрировал наивысшую аффинность (0.15 ± 0.01 μM). Анализы докинга и моделирования показали, что связывание опосредовано водородными связями и гидрофобными контактами. Молекулярная динамика, анализ MM/PBSA и ландшафта свободной энергии предполагают стабильное связывание с благоприятными расчетными энергетическими характеристиками. Пептид-1 не проявлял очевидной цитотоксичности до концентрации 10 μM в макрофагах RAW264.7 и первичных BMDM, при этом дозозависимо снижал экспрессию IFN-β и IL-6, индуцированную cGAMP, как на уровне белка, так и на уровне мРНК. Этот ингибирующий эффект сопровождался снижением фосфорилирования STING и IRF3. В совокупности эти результаты предполагают, что пептид-1 может связываться со STING и ослаблять экспрессию IFN-β и IL-6, индуцированную cGAMP.

Хемокиновые рецепторы играют решающую роль в возникновении и прогрессировании опухолей, однако высокая избыточность между лигандом и их рецепторами ограничивает возможности их терапевтического использования в лечении рака. Чтобы преодолеть это ограничение, мы разработали химерные хемокиновые пептиды, в которых CCL2 и CCL8 были сконъюгированы с токсином дифтерии (DT) и оценили их противоопухолевую активность. Цитотоксические пептиды DTCCL2 и DTCCL8 были получены в виде рекомбинантных белков, и их противораковая активность была протестирована на клеточных культурах и у мышей с опухолями. Употребление цитотоксических аналогов оценивалось до и после терапии в опухолевых эксплантатах. Оба аналога были цитотоксичны для клеток рака молочной железы in vitro и продемонстрировали значительную противоопухолевую активность in vivo у мышей, несущих человеческие линии рака молочной железы и ксенографты, полученные от пациентов с гормон-негативным раком молочной железы (PDXs). In vitro пептидные конъюгаты показывали перекрывающиеся профили захвата, при этом около 80% клеток рака молочной железы были положительными для обоих пептидов, и около 15%-20% клеток были отрицательными для одного из пептидных цитотоксиков или для обоих. В опухолевых эксплантатах, культивируемых ex vivo, одновременная положительность для DTCCL2 и DTCCL8 возросла до более 95%, при менее чем 5% клеток, не показывающих ни DTCCL8, ни DTCCL2. Лечение мышей с опухолями молочной железы пептидами DTCCL8 или DTCCL2 значительно тормозило рост опухоли и продлевало выживание в модели PDX. Эти результаты подтверждают возможность использования цитотоксических пептидных конъюгатов для лечения рака молочной железы и показывают, что профили экспрессии рецепторов in vitro не точно предсказывают опухолевую положительность.

Хроническое воздействие неорганического мышьяка (iAs) остается серьезной проблемой для здоровья и связано с существенными расстройствами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастроэнтерит, диарею и симптомы, сходные с воспалительными заболеваниями кишечника. Кишечная микробиота играет критическую роль в снижении токсичности мышьяка, поскольку стерильные или обработанные антибиотиками мыши демонстрируют уменьшение экскреции мышьяка с фекалиями и большее накопление в тканях. Мы ранее показали, что метаболит микроорганизмов уролитин А (UroA) защищает от цитотоксичности, апоптоза, окислительного стресса и продукции ROS, вызванных iAs, в in vitro условиях. В этом исследовании, используя человека-мишу (с геном мышиного мышьяк-метилтрансферазы, замененным на человеческий), мы оценили влияние iAs и UroA на функцию кишечного барьера. Долгосрочное воздействие iAs (100 ppb в течение 28 недель) значительно снижало экспрессию белков плотных соединений, что указывало на нарушение целостности кишечного барьера. Лечение UroA защищало мышей hAS3MT от проницаемости кишечника, вызванной iAs, воспаления, укорочения толстой кишки и увеличения отношения веса толстой кишки к ее длине. UroA также снижал уровень воспалительных цитокинов, активность миелопероксидазы (MPO) и поддерживал экспрессию белков плотных соединений эпителиальных клеток кишечника. Более того, анализ микробиоты и метаболомов показал, что лечение UroA защищало от дисбиоза кишечной микробиоты, вызванного iAs, особенно восстанавливая несколько полезных штаммов бактерий и короткоцепочных жирных кислот (например, ацетат и бутират), что приводило к гомеостазу кишечника. В совокупности эти результаты демонстрируют, что UroA смягчает токсичность iAs для кишечника и восстанавливает гомеостаз микробиоты.

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что желчные кислоты, традиционно признанные за их роль в пищеварении, также влияют на функции мозга и память. Данное исследование изучало влияние двух вторичных желчных кислот, полученных из микробиоты, дезоксихолевой кислоты (DCA) и гликодезоксихолевой кислоты (GDCA), на память у мышей и связанные молекулярные механизмы. Самцы и самки мышей ежедневно получали пероральное введение DCA, GDCA или контролируемого вещества, и оценивалась пространственная рабочая и референсная память (в тесте Y-лабиринте) и память на распознавание (в тесте на распознавание нового объекта). После тестирования оценивалось выражение генов и активность сигнальных путей в лобной коре и гиппокампе. Введение GDCA после 10 дней нарушало память на распознавание, в то время как прием DCA в течение 12 дней ухудшал пространственную референсную память. Ни одна из желчных кислот, вводившихся в течение 5 дней, не повлияла на пространственную рабочую память. GDCA снизила уровень мРНК субъединиц NMDA-рецепторов (GluN1, GluN2A) и мРНК фактора нейротрофического происхождения головного мозга (BDNF) и ослабила сигнальную активность CREB в лобной коре, что соответствует наблюдаемому дефициту памяти на распознавание. GDCA не изменяла количество транскриптов, кодирующих рецепторы желчных кислот (FXR или TGR5), или их соответствующий уровень белка. В отличие от этого, DCA модифицировала мРНК и белки FXR и TGR5 по регионально специфическому принципу и снижала сигнальную активность CREB в гиппокампе, вероятно, способствуя дефициту пространственной памяти. В лобной коре DCA увеличивала фосфорилирование GluA1 и снижала экспрессию IL-1β и IL-6, что могло помочь сохранить память на распознавание. Исследование метагеномики фекальных образцов не выявило значительных микробиологических отличий, хотя тонкие, незначительные функциональные изменения генов указывали на ранние адаптации. Эти данные показывают, что DCA и GDCA оказывают различные эффекты на когнитивные функции, специфичные к рецепторам и регионам, идентифицируя желчные кислоты как модификаторы коммуникации между микробиомом, кишечником и мозгом.

Геномное редактирование все чаще рассматривается как перспективная технология селекции для укрепления агропродовольственной системы. Однако его успех во многом зависит от принятия технологии фермерами, что остается недостаточно исследованной темой в текущей литературе. В этом исследовании применяется модель целенаправленного поведения (MGB) для изучения намерения фермеров принять геномно редактированный (GE) маниок, устойчивый к болезни коричневых полос маниока, в гипотетическом сценарии развивающейся страны. Данные были собраны через поперечное обследование 357 фермеров маниока на севере Уганды и проанализированы с помощью частичного наименьшего квадратного структурного моделирования. Результаты показывают, что фермеры имеют положительные намерения по отношению к принятию GE маниока, если он станет доступен на рынке. Однако их намерения относительно принятия зависят от их отношения, восприятия контроля над поведением, желания, положительных ожидаемых эмоций и субъективных норм. Негативные ожидаемые эмоции и субъективные нормы не оказали значительного влияния на желание принять GE маниок. Полученные данные также подчеркивают посредническую роль желания и роль аффективных факторов в формировании намерений по принятию, подчеркивая важность двойного подхода в вопросах принятия сельскохозяйственных технологий. Уровень образования фермеров и опыт стали важными модераторами для определенных путей модели, указывая на необходимость сегментированного подхода к содействию принятию GE маниока, когда он станет доступен. Это исследование вносит эмпирический вклад, расширяя применение MGB в области сельскохозяйственной биотехнологии и предлагает практические рекомендации для развития и внедрения GE культур в контексте развивающихся стран, таких как Уганда.

Рак почки (KIRC) характеризуется иммуносупрессивной опухолевой микросредой (TME). Мы исследовали роль транскрипционного фактора POU2F2 в онкогенезе KIRC и поляризации макрофагов. Одноклеточная и пространственная транскриптомика показали, что POU2F2 регулируется вверх в KIRC и ассоциируется с метастазированием и плохим прогнозом. Нокдаун POU2F2 ингибировал пролиферацию, миграцию и инвазию клеток KIRC in vitro. Экспрессия POU2F2 была связана с инфильтрацией макрофагов и сигнальным путем JAK-STAT. Ассайы ко-культур показали, что молчание POU2F2 уменьшало притяжение макрофагов и смещало поляризацию M2 в сторону антиопухолевого фенотипа M1. В целом, POU2F2 выступает как онкогенный драйвер и прогностический биомаркер в KIRC, способствуя иммуносупрессивной TME и представляя собой потенциальную терапевтическую мишень.