Изучение общей структуры здоровья человека в разных заболеваниях, модальностях и во времени

Характеризация продольных изменений мозга, связанных с его здоровьем, требует идентификации структурных и нейроанатомических биомаркеров. Целью данного исследования было выявить нейроанатомические корреляты на основе МРТ, связанные с продольным изменением Индекса здоровья мозга (ИЗМ), многомерной метрики, охватывающей когнитивные функции, эмоциональное благополучие и социальную связанность, а также исследовать их потенциал в качестве суррогатных маркеров траекторий здоровья мозга в естественной когорте. Мы исследовали нейроанатомические корреляты ИЗМ с помощью продольной морфометрии на основе поверхности у 190 здоровых взрослых (в возрасте от 20 до 70 лет). Мы выдвинули гипотезу, что морфология мозга на начальном этапе будет предсказывать результаты по ИЗМ, а изменения ИЗМ будут коррелировать с морфометрическими изменениями. Участники проходили до пяти МРТ-сканирований в течение четырех лет. Анализы на основе поверхности количественно оценивали изменения объема коры, толщины, глубины борозд (ГБ), индекса гирификации (ИГ) и фрактальной размерности (ФР). Регрессии по вершинам тестировали связи между исходным ИЗМ и морфометрическими изменениями, а также между продольными изменениями ИЗМ и морфометрическими признаками с учетом возраста, пола, образования и интервала сканирования. У мужчин начальный ИЗМ был ассоциирован с увеличением ФР с течением времени в левой нижней теменной коре. В целом по группе приросты ИЗМ коррелировали с повышением ИГ в левой островковой и задней поясной коре. У женщин улучшения ИЗМ связывались с большей ГБ в левом прекунеусе, средней височной и правой поясной извивах. Специфическое для секса взаимодействие показало, что приросты ИЗМ у мужчин ассоциированы с увеличением ИГ в левой островковой и височной коре. Эти результаты подчеркивают ФР, ИГ и ГБ как потенциальные МРТ-биомаркеры для отслеживания изменений здоровья мозга, выявляя специфические для пола нейроанатомические ассоциации с улучшениями ИЗМ в таких областях, как островок и прекунеус.

Флагеллин, структурный белок бактериальных жгутиков, активирует врожденный иммунный рецептор Toll-подобный рецептор 5 (TLR5). Однако способность различных флагеллинов связываться с TLR5 и активировать его варьирует в широких пределах, что предполагает, что состав репертуара флагеллинов у индивидуумов, определяемый как флагеллома, может влиять на взаимодействия хозяина и микробиома, а также на воспаление. В данной работе мы разработали FlaPro, вычислительный конвейер для количественной оценки и функциональной аннотации флагеллом человека. Функциональные категории в FlaPro основаны на модели машинного обучения, обученной на экспериментально охарактеризованных флагеллинах с определенными активностями связывания и стимуляции TLR5. Применение FlaPro к многоомиксной когорте с воспалительными заболеваниями кишечника (IBD) выявило значительное сокращение разнообразия флагелломы и уменьшенное соотношение тихих и стимулирующих флагеллинов при болезни Крона и язвенном колите. Эти изменения были последовательными в пределах геномного и транскрипционного уровней, что указывает на сдвиг в сторону более стимулирующих профилей флагелломы, ассоциированных с болезнью. Наши результаты предполагают, что специфические особенности флагелломы кишечника способствуют активации иммунитета, опосредованной TLR5, и могут служить функционально интерпретируемыми маркерами микробиома для будущих ассоциативных исследований микробиома в здоровье и болезни. Рабочий процесс, реализованный в Snakemake, имеется в открытом доступе по адресу https://github.com/leylabmpi/FlaPro.

β-адренергические рецепторы (β-АРы) способствуют индукции бежевых адипоцитов у грызунов и людей, однако доминирующий человеческий подтип, β2-АР или β3-АР, остается предметом споров. Целью настоящего исследования было подтвердить, могут ли адипоциты, полученные из мезенхимальных стволовых клеток, извлеченных из жировой ткани человека (hADSCs), служить моделью с потенциалом бежевого ожирения при соответствующих стимуляциях, релевантных человеку, и сравнить участие β2-АР и β3-АР в дифференцировке бежевых адипоцитов, производимых hADSCs. hADSCs были дифференцированы в адипоциты с использованием адипогенного коктейля в присутствии или отсутствия стимуляции, релевантной человеку, или селективных агонистов β2-АР/β3-АР с или без селективных антагонистов β2-АР/β3-АР. Неселективная активация β-АР индуцирует бежевую адипогенезу наряду с экспрессией мРНК и/или белка маркеров бежевого ожирения, включая белок лишения сродства 1 (UCP1), появление многооксидационных адипоцитов и улучшенные показатели митохондриального дыхания. Более того, норэпинефрин, форсколин и тригонеллин увеличивали экспрессию мРНК и/или белка UCP1. Фармакологическая диссекция с применением селективных агонистов и антагонистов по подтипам показала, что активация β2-АР, но не β3-АР, необходима и достаточна для индукции UCP1. Блокада β2-АР устранила повышение UCP1, в то время как блокада β3-АР оказала минимальное влияние. Селективная стимуляция β2-АР повторила ответ на бежевое ожирение. Настоящее исследование устанавливает адипоциты, производимые из hADSCs, как практическую, релевантную человеку платформу для скрининга фармакологических агентов и соединений, полученных из пищи, и идентифицирует β2-АР как целевой объект, который может быть использован для индуцирования бежевых адипоцитов у людей.

Несмотря на значительное влияние длительного использования пневмококковой конъюгированной вакцины (PCV) для детей в Великобритании, бремя болезней, вызванных пневмококками, остается значительным. Вакцины с более высоким валентным составом, такие как 20-валентная PCV (PCV20), могут снизить это бремя, однако их ценность в современных условиях Великобритании не была полностью оценена с использованием свежих данных. Возрастная динамическая модель передачи использовала эпидемиологические данные Великобритании после COVID-19 (2001-2023) для сравнения педиатрических схем вакцинации PCV20 (2+1 и 1+1) с PCV13 (1+1) и PCV15 (1+1). На протяжении 10 лет мы оценивали эффективность затрат и количество, необходимое для вакцинации (NNV), учитывая случаи заболеваний, смерти, затраты, скорректированные по качеству жизни (QALYs) и предельные коэффициенты эффективности затрат. Анализ чувствительности и сценариев изучил ключевые неопределенности. В течение 10 лет обе схемы PCV20 оказались более предпочтительными по сравнению с PCV13 и PCV15. В сравнении с PCV13, PCV20 1+1 и 2+1, по прогнозам, смогут предотвратить 448 432 и 499 151 случаев заболеваний и сэкономить соответственно 1,509 и 1,306 миллиарда фунтов стерлингов. По сравнению с PCV15, PCV20 1+1 и 2+1, по прогнозам, предотвратят 409 459 и 460 179 случаев заболеваний и сэкономят соответственно 1,424 и 1,221 миллиарда фунтов стерлингов. NNV для PCV20 были ниже, чем для PCV15 для обеих схем вакцинации. Результаты анализа чувствительности и сценариев были последовательны с базовым случаем. Внедрение педиатрической PCV20 в Великобритании может обеспечить значительные преимущества для здоровья при повышении экономической эффективности.

В то время как большинство существующих методов ограничивается предсказанием третичной структуры белков, содержащих только канонические остатки, сервер PEPstrMOD (разработанный в 2015 году) стал пионером в предсказании структуры химически модифицированных и неестественных пептидов. Несмотря на широкое использование, первоначальная система была ограничена пептидами длиной от 7 до 25 остатков и полагалась на устаревшие алгоритмы предсказания спинальных структур. Чтобы устранить эти ограничения, мы представляем PEPstrMOD2, который предлагает три основных усовершенствования по сравнению с предшественником. Во-первых, он заменяет оригинальную генерацию координат высококачественными алгоритмами глубокого обучения, используя AlphaFold2 и ESMFold для высокоточного предсказания начальной структуры. Во-вторых, он значительно расширяет доступное химическое пространство за счет включения новой библиотеки совместимых с силовым полем AMBER, содержащей 257 посттрансляционных модификаций (PTMs), 428 неканонических аминокислот (NCAAs) и 243 терминальных модификаций. Наконец, благодаря применению нативной масштабируемости AlphaFold2 и ESMFold, PEPstrMOD2 устраняет оригинальные ограничения по длине, позволяя структурное моделирование более длинных и сложных терапевтических пептидов и малых белков. Мы оценили производительность PEPstrMOD2 по сравнению с современными методами на трех различных наборах данных пептидов. Для набора данных AfCyc, состоящего из 80 циклических пептидов, PEPstrMOD2 продемонстрировал конкурентоспособное среднее значение отклонения корня среднеквадратичного (RMSD) 2.05 Å по сравнению с 1.13 Å от AlphaFold3 и 1.82 Å от AfCycDesign. Примечательно, что для набора модифицированных пептидов ModPep433 PEPstrMOD2 превзошел AlphaFold3, достигнув более низкого среднего RMSD 4.49 Å против 4.67 Å у AlphaFold3. Кроме того, в случае эталона ModPep16 PEPstrMOD2 достиг среднего RMSD 2.50 Å, что в два раза точнее показателя оригинального PEPstrMOD (5.84 Å). В заключение, PEPstrMOD2 предоставляет мощную, высокопроизводительную и высокоточную платформу для содействия разработке пептидных лекарств и исследованиям в области структурной биологии. В то время как оригинальный PEPstrMOD был ограничен интерфейсом веб-сервера, PEPstrMOD2 доступен как интуитивно понятный веб-сервер, так и как самостоятельный инструмент командной строки через GitHub, предлагая поддержку Docker для простой развертки и воспроизводимых, крупномасштабных моделей (https://webs.iiitd.edu.in/raghava/pepstrmod/). Основные моменты: PEPstrMOD2 предсказывает структуры химически модифицированных пептидов с использованием глубокого обучения и уточнения молекулярной динамики. Поддерживает 928 химических модификаций через пользовательские библиотеки силового поля AMBER, включая PTMs, NCAAs, терминальные, D- и циклические модификации. Устраняет ограничения по длине пептидов благодаря интеграции AlphaFold2 и ESMFold. Превосходит PEPstrMOD и конкурентоспособен с AlphaFold3 на различных эталонных наборах данных. Доступен как веб-сервер и самостоятельная платформа через GitHub и Docker.

Шизофрения (ШИЗ) и биполярное расстройство (БПР) имеют значительную общую предрасположенность к вариациям, но различаются по когнитивным, медицинским коморбидным состояниям и реакциям на лечение. В данной работе мы декомпозировали это наложение на доминирующие для шизофрении, доминирующие для биполярного расстройства и общие психозные измерения, чтобы проверить, имеют ли эти компоненты различные плейотропные и биологические профили. Используя крупнейшие доступные GWAS для шизофрении и биполярного расстройства, мы применили двунаправленный mtCOJO и Геномный SEM, чтобы вывести SCZcondBIP, BIPcondSCZ и PSY-shared и подтвердить их с помощью межкомпонентных генетических корреляций, психиатрических конечных точек FinnGen и латентных факторов Геномного SEM. Затем мы охарактеризовали каждый компонент по когнитивным, кардиометаболическим и иммунным признакам, после чего провели открытие геномных локусов риска, анализ путей, профилирование развития экспрессии и обогащение целевых препаратов. Три компонента показали выраженную дивергенцию. SCZcondBIP имел отрицательную генетическую корреляцию с когнитивными способностями, уровнем образования, метаболическим синдромом, количеством С-реактивного белка и процентом нейтрофилов, тогда как BIPcondSCZ показал обратный когнитивный профиль и сдвинулся к положительным корреляциям в кардиометаболических и иммунных областях. PSY-shared сохранил смешанный когнитивный паттерн, наблюдаемый на уровне расстройства, и промежуточные периферические корреляции, что указывает на то, что общая предрасположенность к психозу скрывает более сильные расстройства-специфические различия. Контрасты между компонентами были примерно в два раза больше, чем соответствующие контрасты между шизофренией и биполярным расстройством. Мы идентифицировали 248 согласованных геномных локусов риска, включая 81, не обнаруженный в исходном GWAS расстройства. Биологически, PSY-shared был обогащен для синаптической сигнализации, ионных каналов и нейроразвивающихся путей; SCZcondBIP в основном затрагивал пути синаптической сигнализации и клеточной гомеостаза; а BIPcondSCZ показывал более слабое, но отличительное обогащение для синаптической везикулярной биологии. Обогащение целевых препаратов еще больше отделило компоненты, с сильным обогащением антипсихотиками для PSY-shared и отличительными сигналами, не относящимися к антипсихотикам, для условных факторов. Эти находки показывают, что генетический риск шизофрении и биполярного расстройства лучше всего понимается как биологически различимые общие и доминирующие для расстройства измерения, которые дифференцированно отображаются на когнитивной, кардиометаболической, иммунной и молекулярной архитектуре. Эти результаты предоставляют основу для оценки того, улучшат ли компонентные полигенные оценки стратификацию когнитивной, кардиометаболической и воспалительной гетерогенности при тяжелых психических заболеваниях.