Периферийный иммунный ландшафт человеческого рака молочной железы.

Прогрессия колоректального рака (КРР) определяется динамическими взаимодействиями между опухолевыми клетками, иммунными инфильтратами и кишечной микробиотой. Хотя Т-клетки регуляторы (Трег) могут способствовать иммунной супрессии при КРР, роль неконвенциональных Трег остается плохо определенной. Мы выявили неконвенциональную популяцию Трег, индуцированных микробиотой, в человеческой колонональной слизистой, которые одновременно экспрессировали CD4, CD8α, CXCR6 и CCR6, получивших название Трег DP8α, обладающих мощными иммуно-модулирующими свойствами в различных воспалительных условиях. Однако их статус и роль в КРР еще не были исследованы. Здесь, используя многопараметрическую флуоресцентную цитометрию в проспективной когорте пациентов с КРР, мы показали, что Трег DP8α значительно обогащены в опухолях по сравнению с парной неопухолевой колонональной слизистой. Трег DP8α, инфильтратирующие опухоль, демонстрировали повышенную экспрессию эктонуклеотиназ CD39/CD73, а также CCR5, что соответствует супрессивному фенотипу в микроокружении опухоли. Функциональные культуры клеток дополнительно продемонстрировали, что сортированные Трег DP8α из опухолей КРР ингибируют пролиферацию как CD4, так и CD8 Т-клеток, что в значительной степени было обратно восстановлено при фармакологической ингибиции CD39 и CD73, что связано с понижением уровня IL-2. Таким образом, эти результаты показывают, что Трег DP8α, обогащенные в микроокружении опухоли КРР, способны подавлять ответ эффекторных Т-клеток через пуринергический путь и поддерживают дальнейшие исследования их вклада в иммунную регуляцию при КРР.

Растущее глобальное бремя онкологических заболеваний требует инновационных терапевтических стратегий. Клеточная терапия представляет собой значительный прорыв в онкологии, быстро развиваясь от успешного применения Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) при гематологических злокачественных новообразованиях до многообразного ландшафта, характеризующегося одновременным развитием разнообразных стратегий. В настоящее время исследования сосредоточены на Т-клетках с рецепторами Т-клеток (TCR-T), лимфоцитах, инфильтрирующих опухоли (TILs), гамма-дельта (γδ) Т-клетках, CAR-натуральных киллерах (CAR-NK), CAR-макрофагах (CAR-Ms) и различных стратегиях, основанных на дендритных клетках (DCs), В-клетках и стволовых клетках. Парадигма трансляции расширяется из относительно зрелой области гематологических злокачественных новообразований в более распространённую и механически сложную область солидных опухолей. В последние годы эта область демонстрирует четкую тенденцию к расширению от аутологичных терапий к аллогенным «с готовыми» платформам. Подходы, такие как CAR-NK и CAR-клеточные терапии натуральных киллеров Т (CAR-NKT), демонстрируют значительный клинический потенциал благодаря низкой иммуногенности и снижению риска реакции “трансплантат против хозяина” (GvHD). Параллельно выходят на поверхность технологии инженерии in vivo, которые напрямую доставляют гены CAR на место, что становится многообещающим с точки зрения снижения затрат и упрощения производства за счет возможности обойти сложные ex vivo процедуры. В этом обзоре систематически представлены недавние достижения в этих стратегиях, с акцентом на их механизмы действия, целевые антигены и клинический перевод. Несмотря на прогресс, остаются серьезные проблемы, включая гетерогенность опухолей, иммуносупрессивную микросреду опухоли (TME) и токсичность, связанную с терапией. Для решения этих проблем будущее исследование будет сосредоточено на открытии новых мишеней, улучшении управления токсичностью и масштабируемых процессах производства. Интеграция многопрофильных технологий, таких как многомерный анализ, искусственный интеллект и синтетическая биология, поможет продвинуть клеточные терапии к более безопасным, эффективным и широко доступным применениям.

Цель данного исследования заключается в понимании восприятия и предоставления услуг по уходу за пережившими рак среди онкологических пациентов, а также в выявлении преград для качественного ухода. Результаты также предоставят инсайты, которые помогут Cancer Council NSW разработать рекомендации по политике, направленные на обеспечение комплексной поддержки для выживших на протяжении их пути после лечения. В исследовании был проведен перекрестный опрос среди выживших от рака в возрасте 18 лет и старше, которые завершили активное лечение (n = 209). Были собраны данные о опыте ухода за выжившими, преградах доступа и неудовлетворенных потребностях. Для анализа ассоциаций между результатами (удобство доступа к уходу, информация о поддерживающем уходе, эффективность ухода и неудовлетворенные потребности) и демографическими, социоэкономическими и клиническими предикторами использовались логистическая регрессия Фирта и порядковая регрессия. Большинство пациентов (64,2%) получили информацию о поддерживающих службах, и 72,2% сообщили, что их потребности удовлетворены, однако только 44,8% отметили, что доступ был легким. Уровень образования был значимо связан с эффективностью ухода после лечения; отсутствие плана ухода за пережившими рак было связано с более низкой воспринимаемой эффективностью ухода после лечения (откорректированный OR: 12,80, P < 0,001). Женщины сообщили о значительно больших трудностях в доступе к поддерживающим службам (откорректированный OR: 0,08, P = 0,004) по сравнению с мужчинами. Ключевыми преградами стали высокие расходы и длительное время ожидания записей на прием, особенно для психологической поддержки, физиологии упражнений и специализированного ухода. Для устранения преград в уходе за пережившими рак в Новом Южном Уэльсе необходимы целенаправленные политические интервенции, включая финансовую поддержку, улучшение доступа для различных полов и стандартизированные планы ухода за пережившими рак. Выводы помогают Cancer Council NSW выступать за рекомендации по политике, направленные на улучшение служб ухода за пережившими рак, обеспечивая равный доступ для всех выживших от рака.

Нарастающие доказательства свидетельствуют о ключевой роли микробиома в опухолеобразовании, выходящей за рамки генетических факторов. Мыши Apc(Min/+) демонстрируют снижение опухолевой нагрузки в условиях безмикробного жилья. Тем не менее, до сих пор неясно, как генетические факторы формируют микробиоту и как дисбиоз укладывается в генетическую парадигму кишечного канцерогенеза. Стволовость эпителия регулируется путем Wnt/Apc/β-катенин, в то время как мутации и сигналы Hippo ассоциируются с ростом опухолей. Инвазивные патобионты возникают из микробиоты в результате дисфункции эпителиального барьера. Мы предполагаем, что появление инвазивных патобионтов и дисбиоз эпителиальной микробиоты способствуют увеличению раковой стволовости. Эпителиальная и фекальная микробиота мониторится в течение времени у мышей Apc(Min/+) и диких сверстников, рожденных от диких подсосных самок. Сегрегация эпителиальной микробиоты между мышами Apc(Min/+) и дикими была обнаружена уже через восемь недель после рождения, тогда как фекальная микробиота разнялась на 20-й неделе жизни. Эпителиальный дисбиоз и дефекты барьера были наблюдаемы у мышей Apc(Min/+), характеризующиеся интраэпителиальными клетками с инвазивными признаками. Хотя антибиотикотерапия снижала опухолевую нагрузку, инвазивная инфекция способствовала образованию опухолевых сфер. Более высокая экспрессия эффекторов Hippo и маркера раковой стволовости CD44 была наблюдаема в опухолевых сферах, инфекцированных бактериями. Механистически, бактерии усиливали клоногенность эпителия, увеличивая активность промотора CD44, опосредованную VGLL3/TEAD4. Инвазивные генетические сигнатуры были подтверждены в 86% образцов человеческой колоректальной карциномы, и было установлено положительное корреляционное отношение с экспрессией TEAD4. В заключение, мутация приводит к расширению инвазивных патобионтов, способствующих раковой стволовости через ось VGLL3/TEAD4/CD44. Интервенции, нацеленные на бактерии, могут стать альтернативной стратегией для пациентов с наследственными опухолями.

Фиброаденома груди (ФА) и опухоль Филлоидов (ОФ) — это фиброэпителиальные поражения груди с высоко перекрывающимися проявлениями на ультразвуковых изображениях, что делает доброкачественные и пограничные ОФ подверженными ошибочной классификации как ФА, осложняя предоперационное принятие решений. Существующие методы компьютерной помощи в диагностике обычно основываются на однородных изображениях и недостаточно используют дополнительные клинические и текстовые данные. Чтобы решить эту проблему, мы разработали набор данных FAPT-M, состоящий из 910 пациентов с строго проверенными ультразвуковыми изображениями, структурированными клиническими атрибутами и описаниями ультразвуковой диагностики. На основе этого набора данных мы предлагаем клинически ориентированную мультимодальную структуру, которая объединяет визуальное кодирование на основе DenseNet, текстовое кодирование, вдохновленное CLIP, и легковесное клиническое кодирование, а также вводит адаптивную модуляцию с учетом клинических данных, фузию между модальностями с помощью Transformers и обучение представления с двойным путем для улучшения согласования признаков и взаимодействия между модальностями. В рамках пятирубцовой перекрестной проверки на уровне пациентов предлагаемый метод достигает точности 77,64%, F1-оценки 73,38% и AUC 89,74%, что превосходит представительные эталонные методы на базе CNN, Transformers и визуально-языковых моделей. Исследования по абляции и оценки с учетом классов дополнительно подтверждают вклад фузии трех модальностей и ключевые архитектурные компоненты. В целом, эта работа предоставляет эффективный мультимодальный подход для детальной классификации ФА и ОФ и устанавливает высококачественный эталон для мультимодального анализа ультразвука молочной железы.

Мелиоидоз, вызванный Burkholderia pseudomallei, является эндемичным инфекционным заболеванием с высокой летальностью в тропических и субтропических регионах. В Китае недостаточно обширных эпидемиологических данных, в то время как комплексные данные с интеграцией геномной эпидемиологии встречаются редко во всем мире. В данном исследовании был проведен ретроспективный анализ 554 случаев мелиоидоза с подтвержденной культурой в Южном Китае с 2003 по 2022 год. Были проанализированы геномные характеристики и их связь с антимикробной чувствительностью и клиническими характеристиками с помощью секвенирования всего генома. Филогении на основе SNP основного генома были построены из выровненных данных с маской рекомбинации и сравнены с 3573 общественно доступными глобальными геномами для определения их популяционной структуры и филогеографических паттернов. Мелиоидоз в основном поражал мужчин (86,8%, 481/554) и людей в возрасте от 45 до 64 лет (57,7%). Бактериемия (OR=5,91, <0,001), сахарный диабет (OR=2,27, =0,008) и легочная инфекция (OR=2,26, =0,005) были определены как факторы риска для летальности. Тестирование антимикробной чувствительности показало высокую чувствительность к имипенему (100%) и цефтазидиму (99,6%). Анализ пангенома подтвердил хромосомную функциональную разделенность двучастного генома, а геномное исследование ассоциаций выявило высоконадежные генетические маркеры (OR >3 или <0,33), существенно связанные с летальностью и бактериемией. Более того, глобальный филогеномный анализ выявил 10 эволюционных кластеров; изоляты из Китая были значительно обогащены в Кластере 1, который образует клад, общую с тайскими штаммами, и были филогенетически отличны от Кластера 5, в который в основном входили австралийские изоляты. В заключение, данное крупномасштабное геномное и клиническое исследование предоставляет самый полный обзор мелиоидоза в Южном Китае. Геномный анализ подчеркнул значительное региональное и глобальное генетическое разнообразие и филогеографическую структуру, подчеркивая важность продолжения геномного мониторинга.