Внутритуморное обогащение и супрессивная активность Т-клеток регуляторов DP8α в человеческом колоректальном раке.

В данном исследовании стремились охарактеризовать экспрессию циклин-зависимой киназы 1 (CDK1) в раке мочевого пузыря (РМП), прояснить её роль в межклеточном сигналинге и митозе, а также выявить маломолекулярные ингибиторы, нацеленные на CDK1. Данные секвенирования РНК из нескольких баз данных были интегрированы, при этом иммуноистохимия на тканевых микромассивов подтвердила экспрессию белка. Выполнены одномоментное секвенирование РНК, пространственная транскриптомика, анализ обогащения генов и молекулярное докинг с молекулярно-динамическими симуляциями. mRNA и белок CDK1 были значительно переэкспрессированы в тканях РМП. Экспрессия CDK1 коррелировала с возрастом и расой пациентов. CDK1 преимущественно экспрессировалась в эпителиальных клетках и была центральной в межклеточной коммуникации, опосредованной плейотропином; виртуальный нокаут CDK1 значительно уменьшал силу сигнала. Пространственная транскриптомика подтвердила обогащение CDK1 в опухолевых участках. Анализ обогащения генов связал CDK1 с митозом и сегрегацией хромосом, а анализы одномоментного секвенирования РНК выявили регуляторную ось PTN-CDK1-митоз, активную именно в эпителиальных клетках. Динациклиб продемонстрировал благоприятную стабильность в молекулярно-динамических симуляциях как ингибитор CDK1. CDK1 значительно переэкспрессирована в РМП с хорошей дискриминационной способностью. Преимущественно экспрессируясь в эпителиальных клетках РМП, CDK1 может активироваться сигнанием для управления митозом. Молекулярно-динамические симуляции подтверждают динациклиб как многообещающий ингибитор, нацеленный на CDK1.

Цель данного исследования заключается в понимании восприятия и предоставления услуг по уходу за пережившими рак среди онкологических пациентов, а также в выявлении преград для качественного ухода. Результаты также предоставят инсайты, которые помогут Cancer Council NSW разработать рекомендации по политике, направленные на обеспечение комплексной поддержки для выживших на протяжении их пути после лечения. В исследовании был проведен перекрестный опрос среди выживших от рака в возрасте 18 лет и старше, которые завершили активное лечение (n = 209). Были собраны данные о опыте ухода за выжившими, преградах доступа и неудовлетворенных потребностях. Для анализа ассоциаций между результатами (удобство доступа к уходу, информация о поддерживающем уходе, эффективность ухода и неудовлетворенные потребности) и демографическими, социоэкономическими и клиническими предикторами использовались логистическая регрессия Фирта и порядковая регрессия. Большинство пациентов (64,2%) получили информацию о поддерживающих службах, и 72,2% сообщили, что их потребности удовлетворены, однако только 44,8% отметили, что доступ был легким. Уровень образования был значимо связан с эффективностью ухода после лечения; отсутствие плана ухода за пережившими рак было связано с более низкой воспринимаемой эффективностью ухода после лечения (откорректированный OR: 12,80, P < 0,001). Женщины сообщили о значительно больших трудностях в доступе к поддерживающим службам (откорректированный OR: 0,08, P = 0,004) по сравнению с мужчинами. Ключевыми преградами стали высокие расходы и длительное время ожидания записей на прием, особенно для психологической поддержки, физиологии упражнений и специализированного ухода. Для устранения преград в уходе за пережившими рак в Новом Южном Уэльсе необходимы целенаправленные политические интервенции, включая финансовую поддержку, улучшение доступа для различных полов и стандартизированные планы ухода за пережившими рак. Выводы помогают Cancer Council NSW выступать за рекомендации по политике, направленные на улучшение служб ухода за пережившими рак, обеспечивая равный доступ для всех выживших от рака.

Аденокарцинома поджелудочной железы имеет уникальный микробиом опухоли, и было показано, что уменьшение количества кишечных бактерий или грибов с помощью антибиотико/противогрибковых коктейлей снижает нагрузку опухоли поджелудочной железы у мышей. Однако функциональных исследований, оценивающих роль микробов, связанных с опухолью, мало из-за ограниченной доступности клинически значимых микробиотов. В данной работе мы подробно описываем эффективный рабочий процесс для изоляции бактерий и грибов из двенадцатиперстной кишки и опухоли у пациентов с раком поджелудочной железы, специально оптимизированный для криоконсервированных образцов с низким содержанием биомассы. С помощью этого рабочего процесса мы также изолировали микробиоту из нормальных тканей поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки от доноров органов и подтвердили наличие бактерий и грибов, изолированных из образцов тканей, с помощью последовательного анализа 16S и ITS. Результаты изоляции и секвенирования показывают отчетливые сходства между микробиомами поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки и подчеркивают уникальные штаммы бактерий, которые выживают в микросреде опухоли. В качестве доказательства концепции мы охарактеризовали выбранный штамм, изолированный из опухоли поджелудочной железы, используя секвенирование всего генома, метаболомику и культуры опухолей, чтобы определить его возможное влияние на микросреду опухоли поджелудочной железы. В заключение, этот оптимизированный рабочий процесс позволяет изолировать различные бактерии и грибы из низкобиоцилиндрических, криоконсервированных тканей поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, которые затем могут быть использованы для функциональных исследований, характеризующих клинически значимую микробиоту, связанную с опухолью.

Нарастающие доказательства свидетельствуют о ключевой роли микробиома в опухолеобразовании, выходящей за рамки генетических факторов. Мыши Apc(Min/+) демонстрируют снижение опухолевой нагрузки в условиях безмикробного жилья. Тем не менее, до сих пор неясно, как генетические факторы формируют микробиоту и как дисбиоз укладывается в генетическую парадигму кишечного канцерогенеза. Стволовость эпителия регулируется путем Wnt/Apc/β-катенин, в то время как мутации и сигналы Hippo ассоциируются с ростом опухолей. Инвазивные патобионты возникают из микробиоты в результате дисфункции эпителиального барьера. Мы предполагаем, что появление инвазивных патобионтов и дисбиоз эпителиальной микробиоты способствуют увеличению раковой стволовости. Эпителиальная и фекальная микробиота мониторится в течение времени у мышей Apc(Min/+) и диких сверстников, рожденных от диких подсосных самок. Сегрегация эпителиальной микробиоты между мышами Apc(Min/+) и дикими была обнаружена уже через восемь недель после рождения, тогда как фекальная микробиота разнялась на 20-й неделе жизни. Эпителиальный дисбиоз и дефекты барьера были наблюдаемы у мышей Apc(Min/+), характеризующиеся интраэпителиальными клетками с инвазивными признаками. Хотя антибиотикотерапия снижала опухолевую нагрузку, инвазивная инфекция способствовала образованию опухолевых сфер. Более высокая экспрессия эффекторов Hippo и маркера раковой стволовости CD44 была наблюдаема в опухолевых сферах, инфекцированных бактериями. Механистически, бактерии усиливали клоногенность эпителия, увеличивая активность промотора CD44, опосредованную VGLL3/TEAD4. Инвазивные генетические сигнатуры были подтверждены в 86% образцов человеческой колоректальной карциномы, и было установлено положительное корреляционное отношение с экспрессией TEAD4. В заключение, мутация приводит к расширению инвазивных патобионтов, способствующих раковой стволовости через ось VGLL3/TEAD4/CD44. Интервенции, нацеленные на бактерии, могут стать альтернативной стратегией для пациентов с наследственными опухолями.

Ось кишечная микробиота - метаболизм хозяина является критическим фактором метаболического здоровья, однако ее функциональную активность сложно контролировать. Кишечная микробиота ферментирует непереваренные компоненты пищи, такие как диетические волокна и белки, производя различные важные метаболиты и газы, которые воздействуют на метаболизм человека. Этот обзор обобщает текущие доказательства кишечных газов, в первую очередь водорода (H), метана (CH) и сероводорода (HS), как неинвазивных маркеров компромисса между сахародержащей и протеолитической ферментацией. В рамках текущего обзора мы оцениваем концентрации важных метаболитов и газов кишечника, а также методы измерения кишечных газов, включая дыхательные тесты со стабильными изотопами, профилирование летучих органических соединений (VOC) и дыхательные камеры. Ключевым моментом является то, что эти газы могут действовать не только как метаболические побочные продукты и биомаркеры микробной активности, но и как активные сигнальные молекулы, влияющие на кишечный транзит, насыщение и системное воспаление. Этот обзор завершается тем, что мониторинг газов в реальном времени предоставляет уникальную возможность для исследования реального времени ферментации кишечной микробиоты. Мы предлагаем рамки для фенотипирования индивидуальных или основанных на подгруппах паттернов ферментации для разработки индивидуализированных нутриционных вмешательств в случае ожирения и диабета 2 типа.

Кишечные микробиомы человека реагируют на переходы в образе жизни, однако степень, в которой эти реакции сохраняются в различных пространственно-культурных контекстах, остается недостаточно изученной. Мы представляем Южноазиатскую микробиомную сеть (SAMBAR), исследование кишечно-микробиома на уровне популяции с использованием 16S метода, включающее 575 взрослых из десяти географически и социокультурно разнообразных сообществ Южной Азии. Каждое сообщество было обследовано в предковых деревнях и городских центрах, что позволило провести контролируемые сравнения географии и образа жизни. По сравнению с глобальными когортами, микробиомы SAMBAR занимают особое композиционное пространство, в котором связь с географией и принадлежностью к сообществу сильнее, чем с образом жизни. Реакции микробиома на переходы в образе жизни в значительной степени обусловлены сообществом, включая приобретение микробных модулей, связанных с пшеницей и молочным производством, в некоторых сообществах, что может способствовать нелегенетической адаптации к непереносимости лактозы. Одновременно мы идентифицируем значительные ассоциации маркеров урбанизации с увеличением численности таксонов, связанных с заболеваниями, что особенно коррелирует с повышенным уровнем глюкозы в крови и низким разнообразием кишечного микробиома, которые обогащены в SAMBAR по сравнению с глобальными регионами. В целом, реакции микробиома на урбанизацию являются гетерогенными даже на региональном уровне, отражая местную культуру и географию и подчеркивая необходимость конкретных исследований влияния на здоровье в сообществах.