Появление инвазивных патобионтов в микробиоме кишечника способствует развитию раковых стволовых клеток через воздействие на пути Hippo.

Ось кишечная микробиота - метаболизм хозяина является критическим фактором метаболического здоровья, однако ее функциональную активность сложно контролировать. Кишечная микробиота ферментирует непереваренные компоненты пищи, такие как диетические волокна и белки, производя различные важные метаболиты и газы, которые воздействуют на метаболизм человека. Этот обзор обобщает текущие доказательства кишечных газов, в первую очередь водорода (H), метана (CH) и сероводорода (HS), как неинвазивных маркеров компромисса между сахародержащей и протеолитической ферментацией. В рамках текущего обзора мы оцениваем концентрации важных метаболитов и газов кишечника, а также методы измерения кишечных газов, включая дыхательные тесты со стабильными изотопами, профилирование летучих органических соединений (VOC) и дыхательные камеры. Ключевым моментом является то, что эти газы могут действовать не только как метаболические побочные продукты и биомаркеры микробной активности, но и как активные сигнальные молекулы, влияющие на кишечный транзит, насыщение и системное воспаление. Этот обзор завершается тем, что мониторинг газов в реальном времени предоставляет уникальную возможность для исследования реального времени ферментации кишечной микробиоты. Мы предлагаем рамки для фенотипирования индивидуальных или основанных на подгруппах паттернов ферментации для разработки индивидуализированных нутриционных вмешательств в случае ожирения и диабета 2 типа.

Цель данного исследования заключается в понимании восприятия и предоставления услуг по уходу за пережившими рак среди онкологических пациентов, а также в выявлении преград для качественного ухода. Результаты также предоставят инсайты, которые помогут Cancer Council NSW разработать рекомендации по политике, направленные на обеспечение комплексной поддержки для выживших на протяжении их пути после лечения. В исследовании был проведен перекрестный опрос среди выживших от рака в возрасте 18 лет и старше, которые завершили активное лечение (n = 209). Были собраны данные о опыте ухода за выжившими, преградах доступа и неудовлетворенных потребностях. Для анализа ассоциаций между результатами (удобство доступа к уходу, информация о поддерживающем уходе, эффективность ухода и неудовлетворенные потребности) и демографическими, социоэкономическими и клиническими предикторами использовались логистическая регрессия Фирта и порядковая регрессия. Большинство пациентов (64,2%) получили информацию о поддерживающих службах, и 72,2% сообщили, что их потребности удовлетворены, однако только 44,8% отметили, что доступ был легким. Уровень образования был значимо связан с эффективностью ухода после лечения; отсутствие плана ухода за пережившими рак было связано с более низкой воспринимаемой эффективностью ухода после лечения (откорректированный OR: 12,80, P < 0,001). Женщины сообщили о значительно больших трудностях в доступе к поддерживающим службам (откорректированный OR: 0,08, P = 0,004) по сравнению с мужчинами. Ключевыми преградами стали высокие расходы и длительное время ожидания записей на прием, особенно для психологической поддержки, физиологии упражнений и специализированного ухода. Для устранения преград в уходе за пережившими рак в Новом Южном Уэльсе необходимы целенаправленные политические интервенции, включая финансовую поддержку, улучшение доступа для различных полов и стандартизированные планы ухода за пережившими рак. Выводы помогают Cancer Council NSW выступать за рекомендации по политике, направленные на улучшение служб ухода за пережившими рак, обеспечивая равный доступ для всех выживших от рака.

Микробиота человека включает в себя разнообразные микробные сообщества, обитающие в кишечнике, полости рта, коже, дыхательных путях и урогенитальной системе, каждое из которых уникально вносит вклад в физиологию и здоровье хозяина. Хотя микробиота кишечника была тщательно изучена в контексте развития мозга и поведения через ось микробиота-кишка-мозг, новые данные подчеркивают, что микробные экосистемы, не относящиеся к кишечнику, также формируют нейроиммунные процессы и неврологические исходы. Однако доказательства, поддерживающие взаимодействие микробиоты, не относящейся к кишечнику, с мозгом, остаются разрозненными и часто косвенными, а причинно-следственные связи в значительной степени не доказаны. Растущая биологическая правдоподобность предполагает, что микробиота полости рта, кожи, носа, дыхательных путей и урогенитальной системы влияет на здоровье мозга через иммунные сигналы, микробные метаболиты, целостность барьеров и даже прямые нейронные пути. Эти данные получены из комбинации наблюдательных и эпидемиологических исследований на людях, дополненных механистическими выводами из моделей на животных и инвитро-систем. Микробный дисбаланс в этих точках был связан с нейровоспалением, изменениями нейроразвития и нейродегенеративными заболеваниями, хотя механистические основы остаются ограниченными. Кроме того, взаимодействие между различными микробными нишами может усиливать или смягчать неврологические эффекты, что указывает на необходимость интегративных, мультисайтовых и мультиомических подходов. Критически анализируя данные из различных частей тела, этот мини-обзор подчеркивает концептуальные пробелы и необходимость выхода за пределы кишечного подхода к интегративным и мультисайтовым исследованиям коммуникации микробиоты и мозга.

Прогрессия колоректального рака (КРР) определяется динамическими взаимодействиями между опухолевыми клетками, иммунными инфильтратами и кишечной микробиотой. Хотя Т-клетки регуляторы (Трег) могут способствовать иммунной супрессии при КРР, роль неконвенциональных Трег остается плохо определенной. Мы выявили неконвенциональную популяцию Трег, индуцированных микробиотой, в человеческой колонональной слизистой, которые одновременно экспрессировали CD4, CD8α, CXCR6 и CCR6, получивших название Трег DP8α, обладающих мощными иммуно-модулирующими свойствами в различных воспалительных условиях. Однако их статус и роль в КРР еще не были исследованы. Здесь, используя многопараметрическую флуоресцентную цитометрию в проспективной когорте пациентов с КРР, мы показали, что Трег DP8α значительно обогащены в опухолях по сравнению с парной неопухолевой колонональной слизистой. Трег DP8α, инфильтратирующие опухоль, демонстрировали повышенную экспрессию эктонуклеотиназ CD39/CD73, а также CCR5, что соответствует супрессивному фенотипу в микроокружении опухоли. Функциональные культуры клеток дополнительно продемонстрировали, что сортированные Трег DP8α из опухолей КРР ингибируют пролиферацию как CD4, так и CD8 Т-клеток, что в значительной степени было обратно восстановлено при фармакологической ингибиции CD39 и CD73, что связано с понижением уровня IL-2. Таким образом, эти результаты показывают, что Трег DP8α, обогащенные в микроокружении опухоли КРР, способны подавлять ответ эффекторных Т-клеток через пуринергический путь и поддерживают дальнейшие исследования их вклада в иммунную регуляцию при КРР.

Успешная колонизация энтерических патогенов требует преодоления колонизационного сопротивления со стороны местной микробиоты, а также строгой регуляции экспрессии энергетически затратных факторов вирулентности. Здесь мы описываем механизм обратной связи, с помощью которого энтерический патоген управляет этим балансом через манипуляцию окружающей средой. Мы показываем, что индуцированный окислительный стресс может стимулировать колонизирующий микроорганизм для увеличения секреции диффундирующего сигнального фактора - 2-гексадеценовой кислоты (c2-HDA), мощного репрессора вирулентности. Ощущая этот метаболит, патоген может ослабить свою собственную программу вирулентности в пользу пролиферации и колонизации в толстой кишке. В моделях на животных колонизация в толстой кишке была значительно усилена при наличии c2-HDA, произведенной комменсалом. Более того, способность патогена распознавать c2-HDA в толстой кишке мышей была решающей для его успешной колонизации. Эти данные раскрывают сигнальный механизм между патогеном и комменсалом, через который воспалительные сигналы, вызванные патогенами, изменяют метаболический выход микробиоты, создавая регуляторные сигналы, которые используются для оптимизации приспособляемости патогенов в кишечнике.

Нейробластома (НБ) является распространенной экстракраниальной солидной опухолью у детей. Диметиламиномихелиолид (DMAMCL), пролекарство Михелиолида (MCL), проявляет противоопухолевую активность против НБ, однако его механизмы остаются неясными. В этом исследовании были изучены противоопухолевые механизмы DMAMCL в НБ. Ключевые пути и гены были определены с помощью RNA-seq и массива ПЦР, связанного с ферроптозом. Ферроптоз был подтвержден с помощью индикаторов. Механизмы были исследованы с использованием siRNA, shRNA и плазмид для переэкспрессии. Прямые мишени были отобраны с помощью LiP-MS. Эксперименты по молекулярной биологии прояснили механизмы. DMAMCL вызывал ферроптоз в НБ; его снижение приводило к ослаблению ферроптоза, индуцированного DMAMCL, в то время как переэкспрессия вызывала ферроптоз в клетках НБ с амплификацией MYCN, но не в клетках без амплификации. Индуцированный DMAMCL ферроптоз зависел от уровня MYCN. Механистически DMAMCL связывался с KEAP1 в клетках НБ с амплификацией, увеличивая ядерный NRF2 и усиливая HMOX1. В клетках НБ без амплификации DMAMCL усиливал STEAP3, увеличивая уровень железа и липидную пероксидацию для индукции ферроптоза. Переэкспрессия STEAP3 индуцировала ферроптоз и подавляла рост опухоли. DMAMCL индуцирует ферроптоз в НБ через связанные с MYCN двойные пути, активируя ось NRF2/HMOX1 через связывание KEAP1 в клетках с амплификацией, в то время как усиливает STEAP3 в клетках без амплификации. Это предоставляет новые идеи для применения DMAMCL в лечении подтипов НБ с различными уровнями MYCN.