Достижения и перспективы клеточной терапии рака: от Т-клеток до стволовых клеток.

Терапия лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL), которая включает в себя извлечение, расширение и реинфузию иммунных клеток для нацеливания на раковые клетки, показала обнадеживающие результаты в лечении меланомы, но требует оптимизации для более широкой эффективности. Успех терапии TIL зависит от распознавания опухолево-связанных антигенов, однако реактивные к неоантигенам T-клетки часто бывают редкими и утомленными при менее иммуногенных злокачественных опухолях. Изоляция T-клеток, обогащенных реактивностью к неоантигенам, перед расширением и реинфузией может улучшить показатели ответа. С этой целью наша фирменная технология платформы специфических неоантигеновых пептидов (SNAP™) улучшает точность предсказания и валидации неоантигенов, сочетая продвинутое вычислительное моделирование и PepSeq, высокопроизводительный скрининг физической атрибуции предполагаемых неоантигенов на основе их сродства к специфическим для пациента HLA-классу II протеинам. Этот подход позволяет обучать и обогащать TIL (SNAP-TIL) персонализированными, заранее определенными, высокоиммуногенными неоантигенами перед расширением. С использованием платформы SNAP мы последовательно достигали в среднем продукта SNAP-TIL, состоящего на 96% из клеток CD3+, с смесью 75% эффекторных и 23% центральных клеток памяти. SNAP-TIL проявляли большую эффективность и селективность при иммунной инфильтрации по сравнению с TIL, которые были расширены только с использованием протокола быстрого расширения с моделями. SNAP-TIL также реагировали на высоко- и плохо иммуногенные опухоли, продемонстрировав 70% и 50% ингибирования роста опухоли в моделях ксено­графтов, полученных от пациентов с меланомой и поджелудочной железой соответственно. Это исследование демонстрирует новое преимущество нашего подхода «Персонализированный канал неоантигенов», потенциально обеспечивая устойчивый противоопухолевый иммунный ответ для более широкого круга онкологических пациентов.

Прогрессия колоректального рака (КРР) определяется динамическими взаимодействиями между опухолевыми клетками, иммунными инфильтратами и кишечной микробиотой. Хотя Т-клетки регуляторы (Трег) могут способствовать иммунной супрессии при КРР, роль неконвенциональных Трег остается плохо определенной. Мы выявили неконвенциональную популяцию Трег, индуцированных микробиотой, в человеческой колонональной слизистой, которые одновременно экспрессировали CD4, CD8α, CXCR6 и CCR6, получивших название Трег DP8α, обладающих мощными иммуно-модулирующими свойствами в различных воспалительных условиях. Однако их статус и роль в КРР еще не были исследованы. Здесь, используя многопараметрическую флуоресцентную цитометрию в проспективной когорте пациентов с КРР, мы показали, что Трег DP8α значительно обогащены в опухолях по сравнению с парной неопухолевой колонональной слизистой. Трег DP8α, инфильтратирующие опухоль, демонстрировали повышенную экспрессию эктонуклеотиназ CD39/CD73, а также CCR5, что соответствует супрессивному фенотипу в микроокружении опухоли. Функциональные культуры клеток дополнительно продемонстрировали, что сортированные Трег DP8α из опухолей КРР ингибируют пролиферацию как CD4, так и CD8 Т-клеток, что в значительной степени было обратно восстановлено при фармакологической ингибиции CD39 и CD73, что связано с понижением уровня IL-2. Таким образом, эти результаты показывают, что Трег DP8α, обогащенные в микроокружении опухоли КРР, способны подавлять ответ эффекторных Т-клеток через пуринергический путь и поддерживают дальнейшие исследования их вклада в иммунную регуляцию при КРР.

В данном исследовании стремились охарактеризовать экспрессию циклин-зависимой киназы 1 (CDK1) в раке мочевого пузыря (РМП), прояснить её роль в межклеточном сигналинге и митозе, а также выявить маломолекулярные ингибиторы, нацеленные на CDK1. Данные секвенирования РНК из нескольких баз данных были интегрированы, при этом иммуноистохимия на тканевых микромассивов подтвердила экспрессию белка. Выполнены одномоментное секвенирование РНК, пространственная транскриптомика, анализ обогащения генов и молекулярное докинг с молекулярно-динамическими симуляциями. mRNA и белок CDK1 были значительно переэкспрессированы в тканях РМП. Экспрессия CDK1 коррелировала с возрастом и расой пациентов. CDK1 преимущественно экспрессировалась в эпителиальных клетках и была центральной в межклеточной коммуникации, опосредованной плейотропином; виртуальный нокаут CDK1 значительно уменьшал силу сигнала. Пространственная транскриптомика подтвердила обогащение CDK1 в опухолевых участках. Анализ обогащения генов связал CDK1 с митозом и сегрегацией хромосом, а анализы одномоментного секвенирования РНК выявили регуляторную ось PTN-CDK1-митоз, активную именно в эпителиальных клетках. Динациклиб продемонстрировал благоприятную стабильность в молекулярно-динамических симуляциях как ингибитор CDK1. CDK1 значительно переэкспрессирована в РМП с хорошей дискриминационной способностью. Преимущественно экспрессируясь в эпителиальных клетках РМП, CDK1 может активироваться сигнанием для управления митозом. Молекулярно-динамические симуляции подтверждают динациклиб как многообещающий ингибитор, нацеленный на CDK1.

Фон. Рак яичников (РЯ) демонстрирует значительную гетерогенность в ответе на платиновые химиопрепараты, что приводит к переменным клиническим результатам и частым рецидивам. Текущие биомаркеры, такие как концентрация CA-125 в сыворотке и статус мутации BRCA, неполностью предсказывают терапевтический ответ. Мы исследовали, могут ли органы, полученные от пациентов (ОПП), функционально стратифицировать чувствительность к химиотерапии и лучше отражать клиническое поведение, специфичное для пациента. Методы. В исследование были включены двадцать пациентов с РЯ, проходивших лечение в период с января 2024 года по май 2026 года, из которых были успешно установлены четырнадцать линий ОПП. Восемь ОПП с надежным расширением при низком проходе и всеобъемлющим длительным наблюдением подверглись функциональному профилированию по отношению к карбоплатину, паклитакселу, олапарибу и доксорубицину. Ответы на препараты оценивались с использованием полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) и интегральной площади под кривой (AUC) и объединялись с радиологическим ответом, кинетикой CA-125 в сыворотке, статусом BRCA и беспрерывной выживаемостью (PFS). Результаты. Клинические исходы значительно варьировались, несмотря на схожие режимы лечения с платиной и таксанами. Хотя снижение CA-125 после лечения было связано с увеличением PFS, ни кинетика CA-125, ни статус мутации BRCA последовательно не предсказали терапевтический ответ. Функциональная стратификация, основанная на ОПП, разделила опухоли на четыре клинически значимых фенотипа ответа на платину и таксаны: двуочаговая чувствительность, чувствительность к платине/резистентность к таксану, резистентность к платине/чувствительность к таксану и двуочаговая резистентность. Эти функциональные категории близко отражали радиологический ответ, нормализацию CA-125 и паттерны прогрессирования заболевания. ОПП с низкими значениями IC50 и AUC были связаны с стойкой клинической выгодой, в то время как резистентные ОПП коррелировали с постоянным заболеванием и ранним рецидивом. Выводы. Функциональная стратификация, основанная на ОПП, фиксирует клинически значимую терапевтическую гетерогенность в РЯ и дополняет традиционные биомаркеры, напрямую измеряя чувствительность опухоли к препарату. Перспективная интеграция тестирования ОПП может способствовать выбору терапии, специфичной для пациента, и поддерживать подходы функциональной прецизионной онкологии при раке яичников.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — это высокоагрессивная злокачественная опухоль с ограниченными терапевтическими достижениями. В отличие от многих других видов рака, его иммунный ландшафт, особенно иммунная компетенция и распознавание T-клеток, остается недостаточно изученным. Здесь мы создали атлас транскриптома отдельных клеток иммунной микросреды МРЛ с парным секвенированием T-клеточных рецепторов (TCR). Связывая состояния T-клеток с клональностью и многослойным функциональным скринингом, мы идентифицировали 6 опухле-реактивных TCR, которые распознают и уничтожают аутологичные клеточные линии МРЛ. Мы описали новую сигнатуру CD8+ T-клеток, реактивных на МРЛ (SCLC_TR), что позволяет идентифицировать 47 дополнительных опухле-реактивных TCR. Сигнатура SCLC_TR показывает исключительные результаты в аденокарциноме поджелудочной железы (ПДК), еще одной опухоли с холодной иммунной реакцией, и, что особенно примечательно, пациенты с повышенными баллами по сигнатуре SCLC_TR демонстрируют значительно улучшенное выживание, подчеркивая ее прогностический потенциал. Сравнительный анализ взаимодействия клетка-клетка указывает на несколько иммунодепрессивных механизмов, при этом миелоидные клетки и CD4+ регуляторные T-клетки, возможно, выступают в роли противовесов для активности эффекторных T-клеток при МРЛ. В заключение, наше исследование бросает вызов устоявшемуся мнению о МРЛ как о опухоли с холодной иммунной реакцией, предоставляя прямые доказательства опухле-реактивных T-клеточных ответов и вводя сигнатуру SCLC_TR как инструмент для идентификации опухле-специфических T-клеток и их микросредовых ограничений и механизмов уклонения, в конечном итоге формируя стратегии иммунотерапии следующего поколения.

Фон. Трастузумаб деруксотекан (T-DXd) активен при солидных опухолях, экспрессирующих HER2, но испытания исключали болезни с иммуногистохимией (IHC) 1+, и данные о предлеченной опухоли яичников отсутствуют. Мы оценили активность T-DXd в реальной практике и геномные корреляты при предлеченном раке яичников, преимущественно высокооригинального серозного рака (HGSOC). Методы. Экспрессия HER2 оценивалась в неотобранной когорте рака яичников (N=74). Пятнадцать пациентов, получавших T-DXd в нецелевом порядке (14 HGSOC, 1 клетка ясного типа; IHC 1+ до 3+), имели статус HER2, подтвержденный в центральной лаборатории по критериям, применяемым для рака желудка. Активность оценивалась по индексу модуляции роста внутри пациента (GMI; время без прогрессирования [PFS] на T-DXd деленное на PFS на предыдущей линии; ≥ 1.33 считалось значимым). Пациенты, находившиеся на лечении на момент окончания сбора данных, были цензурированы. Объективный ответ (RECIST 1.1) оценивался центрально, где была доступна визуализация (n=8). Результаты. Из 40 опухолей, экспрессирующих HER2, 15 получили T-DXd, что в основном ограничивалось реимбурсацией. Среди 14 оценимых пациентов (медиана 5 предыдущих линий) 9 достигли GMI ≥ 1.33 (медиана 1.69); 8 оставались на лечении на момент отсечения данных, что делает длительность предварительной. Подтвержденные частичные ответы произошли по всему спектру HER2. Польза была независима от статуса гомологичной рекомбинации (HR): один пациент с HR-профицитом и диким типом CCNE1 достиг длительного контроля и стал свободен от болезни после радиотерапии на олиго-прогрессирующую лекцию. Исследовательский анализ показал, что все четыре оценимых опухоли с амплификацией CCNE1 имели уменьшенную или недолгосрочную пользу. Выводы. T-DXd демонстрирует предварительную, клинически значимую активность при раке яичников с IHC 1+ HER2, независимую от статуса HR. Амплификация CCNE1 может ослабить пользу, являясь кандидатом на биомаркер для комбинаций с ингибиторами WEE1. Одобрение, ограниченное болезнью с IHC 3+, исключало бы большинство ответивших в этой когорте. Необходима проспективная валидизация. Ключевое сообщение. В случае высокооригинального серозного рака яичников, преимущественно с низкой экспрессией HER2 (IHC 1+), трастузумаб деруксотекан показал предварительную, клинически значимую и независимую от гомологичной рекомбинации активность. В исследовательском анализе (n=4) амплификация CCNE1 ассоциировалась с уменьшенной или недолгой выгодой, что указывает на потенциальный механизм резистентности и обоснование стратегий комбинации с ингибиторами WEE1. Большинство пациентов с экспрессией HER2 не получали лечение, в основном из-за препятствий реимбурсации на нецелевую терапию, а не из-за клинической несоответствующей.