Вспышка вируса Анд: Что стабильность генома говорит о вирулентности.

Желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) является одной из основных причин заболеваемости при болезни фон Виллебранда (БВВ), чаще всего возникающей в результате ангиодисплазии. Современные алгоритмы диагностики необъяснимых желудочно-кишечных кровотечений (НЖКК) в основном основаны на анатомических данных и часто упускают из виду скрытые гемостатические расстройства, что задерживает диагностику и способствует рецидивирующим кровотечениям. Этот обзор суммирует текущие данные о молекулярных механизмах, диагностике и лечении ЖКК, ассоциированного с БВВ, и предлагает ориентированную на механизмы диагностическую структуру. Мы провели всесторонний нарративный обзор экспериментальных, трансляционных и клинических исследований, сосредоточив внимание на наследственном БВВ, приобретенном синдроме фон Виллебранда (АСВ), гастроинтестинальной ангиодисплазии, эндотелиальной биологии и стратегиях диагностики и лечения. Нехватка или дисфункция многиммерного фактора фон Виллебранда (ФВВ) высокомолекулярной массы способствует ангиодисплазии, нарушая гомеостаз телец Вейбела-Паладо, усиливая сигналы Ang-2/Tie2 и VEGF, нарушая функцию интегрина αvβ3 и способствуя активации эндотелия, связанной с воспалением. Генетические и эпигенетические модификаторы, включая FLI1, STXBP5, группу крови ABO и miR-24, дополнительно влияют на сосудистую восприимчивость. Опираясь на эти механизмы, мы предлагаем четырехступенчатую диагностическую структуру, объединяющую оценку кровотечения, скрининг функций тромбоцитов и целевое тестирование ФВВ с традиционной эндоскопической оценкой для более раннего выявления БВВ/АСВ у пациентов с рецидивирующими или необъяснимыми ЖКК. Эта стратегия поддерживает лечение на основе механизмов, комбинируя гемостатические репаративные терапевтические стратегии с избранными антиангиогенезными подходами. ЖКК, ассоциированное с БВВ, следует рассматривать как системное сосудисто-гемостатическое расстройство, а не как изолированное структурное гастроинтестинальное заболевание. Интеграция гемостатической оценки в пути НЖКК может повысить точность диагностики, снизить количество ненужных процедур и обеспечить персонализированное управление пациентами с рецидивирующими кровотечениями.

Недавние вспышки заболевания вирусом Эбола (EVD) и заболевания вирусом Судана (SVD) в странах Африки к югу от Сахары подчеркивают продолжающуюся угрожающее общественному здоровью воздействие ортоэболовирусов. Хотя высокоэффективные вакцины лицензированы для профилактики EVD, они предлагают ограниченную перекрестную защиту против других ортоэболовирусов, и не существует лицензированных вакцин для SVD. Кандидатные вакцины против вируса Судана находятся в стадии разработки, однако sporadiческих природа вспышек SVD создает трудности для демонстрации клинической эффективности. В этом контексте важно рассмотреть, может ли и как обширные данные, полученные в результате исследований инфекции, заболевания и разработки вакцин против EBOV, быть использованы для поддержки разработки вакцины против SUDV, что соответствует подходу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к прототипам патогенов. Здесь мы обобщаем доступные данные о людях о эпидемиологии, естественной истории, патогенезе и иммунологии инфекций EBOV и SUDV, чтобы обозначить их ключевые сходства и различия. EBOV вызвал больше вспышек, случаев и смертей, чем SUDV и был географически более широко распространен. Могут быть некоторые различия в типичных причинах вспышек, хотя пробелы остаются в понимании животных резервуаров обоих вирусов. Несмотря на более ограниченные данные для SUDV, доступные свидетельства указывают на то, что EBOV и SUDV разделяют схожие пути и прогрессирование инфекции у людей, с сопоставимой патологией и клинической картиной. Показатели летальности (CFR) обычно выше для EVD, чем для SVD. Тем не менее, CFR зависят от контекста вспышки и доступа к медицинскому обслуживанию, и их не следует интерпретировать изолированно как доказательство внутренней вирулентности вируса. В совокупности это обобщение поддерживает дальнейшее продвижение разработки вакцины SUDV с использованием данных, информирующих о EBOV, при интеграции специфических данных о SUDV, когда они доступны.

В 2025 году в провинции Гуандун, Китай, произошла беспрецедентная автохтонная вспышка чикунгуньи, связанная с кластером импортированных случаев. Мы проанализировали данные наблюдения на уровне городов с еженедельной разбивкой и обнаружили, что вспышка проявила четкий двухпиковый паттерн, с начальной вспышкой в городе Фошань, за которой последовала более крупная вспышка в соседнем городе Цзяньмэнь, которые вместе составили более 80% из 23 464 подтвержденных случаев, зарегистрированных в Гуандуне. Пространственно-временной анализ выявил пять значительных кластеров, включая две горячие точки в рамках одного города, соответствующие Фошаню (20 июля - 16 августа) и Цзяньмэня (14 сентября - 18 октября), что предполагает возможное пространственное смещение эпидемических горячих точек со временем. В дополнение мы проанализировали ежедневные данные наблюдения на уровне районов из Фошани и Цзяньмэня и адаптировали экспоненциальные модели к фазе снижения эпидемии. Оцененные скорости убывания составили -0.118 во Фошане и -0.142 в Цзяньмэне, что соответствует половинному времени эпидемии в 5.87 и 4.88 дня соответственно. В целом, наше исследование характеризует пространственно-временную динамику крупнейшей вспышки чикунгуньи, зарегистрированной в Китае на сегодняшний день, и подчеркивает важность усиления мониторинга вирусов, переносимых комарами, учитывая их растущий риск передачи и сложную динамику передачи.

В последние годы вирусы высокопатогенного птичьего гриппа подтипа H5 (HPAIV), особенно клада 2.3.4.4b, представляют собой глобальную угрозу для птицеводства, скота и общественного здоровья. Анализ вирусов подтипа H5 с 2000 по 2023 годы с использованием биоинформатики выявил прогрессивное увеличение мутации PA-X N193S, которая стала преобладающей как в авиатических, так и в млекопитающих изолятах клада 2.3.4.4b. С применением обратной генетики мы создали вирусы с PA-X 193N (rWT) и 193S (rWT-N193S). Мутация PA-X N193S значительно ингибировала активность вирусной полимеразы, одновременно усиливая shutoff хозяина. В то же время, rWT-N193S показал ослабленную репликацию в клетках птиц и млекопитающих, снижённую патогенность у мышей и подавление цитокиновых штормов. Однако он усиливал захват дендритными клетками (DCs), нарушая их созревание, активацию, секрецию цитокинов и пролиферацию CD4T-лимфоцитов. В экспериментах на носовой слизистой мышей мутация PA-X N193S снизила экспрессию CCL5, изменила набор DC и подавила сигналы IL-17/MAPK. Эти данные выявляют вирусный компромисс: мутация ослабляет эпителиальную репликацию и иммунопатологию, но усиливает захват DC и отключает функции слизистого иммунитета, что, вероятно, способствовало глобальному преобладанию мутации PA-X N193S в эпидемических вирусах подтипа H5.

Вирусы птичьего гриппа A (H9N2) широко распространены среди домашней птицы и периодически инфицируют млекопитающих, передавая гены другим возникшим штаммам. Факторы, позволяющие этим вирусам выдерживать более высокие температуры, недостаточно изучены. В данном исследовании мы использовали отбор по высокой температуре и глубокое мутационное сканирование насыщенной библиотеки мутантов гемагглютинина (HA) H9N2. Мы идентифицировали три мутации HA: S84F, G167N и D168N, которые увеличивают термостабильность вируса. Вирусы с этими мутациями лучше выживали при повышенных температурах. В экспериментах по передаче между курами мутация S84F позволила проводить распространение через воду при температуре, блокировавшей передачу диким вирусом. Сочетание всех трех мутаций было связано с признаками передачи по воздуху в одном из двух экспериментальных повторений. Эти результаты связывают термостабильность HA с экологической устойчивостью и потенциалом передачи при тепловом стрессе, что может повлиять на экологию вирусов H9N2.

Вирус гриппа А остаётся глобальной угрозой для здоровья из-за своей высокой скорости мутации и устойчивости к существующим ингибиторам нейраминидазы и полимеразы. Субъединица основного белка полимеразы 2 (PB2) является многообещающей целью для новых терапевтических средств благодаря своей ключевой роли в подавлении вирусной транскрипции и репликации. В данном исследовании мы представили предклиническую характеристику HEC116094, нового ингибитора PB2, против вируса гриппа А. HEC116094 продемонстрировал высокую активность против нескольких лабораторных штаммов (IC: 0.012-0.069 нМ) и высокопатогенных штаммов птичьего гриппа H5N1 и H7N9 (IC: 0.071-0.122 нМ). Эти активности более сильные, чем у VX-787 (Пимодивир) и осельтамивира. Наши исследования показали, что лечение HEC116094 может уменьшить степень потери веса и поддерживать 100% выживаемость у мышей BALB/c, даже если лечение начато через 72 часа после инфекции. Кроме того, HEC116094 продемонстрировал сильный синергизм и терапевтические преимущества в комбинации с осельтамивиром. Более того, HEC116094 показал минимальную ингибирование киназ и отличные фармакокинетические характеристики. Превосходная предклиническая активность показала, что HEC116094 является более мощным ингибитором PB2 против вируса гриппа А по сравнению с VX-787 в данном исследовании. В настоящее время HEC116094 проходит оценку в клинических испытаниях I фазы.