Комбинирование ингибиторов тирозинкиназы VEGFR и ингибиторов PD-1/PD-L1 против монотерапии ингибиторами тирозинкиназы VEGFR при раке почки: имитация целевого клинического испытания

Предпосылки. Как хрупкость ограничивает начальную терапию при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ), до сих пор недостаточно изучено и стало предметом данного исследования. Методы. Ретроспективный анализ 2592 последовательных пациентов с метастатическим НМРЛ в период с 2018 по 2023 год в Гайдельберге. Результаты. Системная терапия была начата у 74% пациентов с PD-L1 0-49% (n=1306) по сравнению с 79% с PD-L1 ≥50% (n=507, p=0.014), у которых возможность моноиммуннотерапии снизила количество лучшей поддерживающей терапии по собственному выбору (1.8% против 4.5%, p=0.005) или по медицинским показаниям (мBSC 14.6% против 17.8%, p=0.11), в то время как преждевременная смерть осталась неизменной (около 4%). 70% пациентов, получавших мBSC, изначально имели возможность лечения, но страдали от ухудшения состояния, связанного с сопутствующими заболеваниями, метастатической нагрузкой или затянутым обследованием (p<0.001). Критерии свода характеристик лекарственного продукта (SmPC) для атезолизумаба, то есть >80 лет, или статус производительности ECOG (PS) ≥3, или сопутствующие заболевания с PS ≥2 или возраст ≥70 лет, были выполнены у 38% (n=501) и были связаны с более чем трехкратным риском смерти без терапии (230/501), а также с более высокой токсичностью и короткой выживаемостью под платино, что при коэффициенте дозы платины ≤60% за 4 цикла (9% из 1306) напоминало таковую при химиотерапии с одним агентом (медиана 5.1 месяца, p<0.001). Критерии SmPC лучше коррелируют с использованием платины, чем шкалы сопутствующих заболеваний, однако предсказуемость для отдельных пациентов осталась скромной (AUC 0.71, p<0.001). Выводы. Высокая начальная потеря пациентов в 26% при НМРЛ улучшилась с доступностью моноиммуннотерапии, однако также требует лучшей организации работы с пациентами для дальнейшего снижения. Применение критериев SmPC может поддерживать идентификацию пациентов, находящихся в группе риска для мBSC или чрезмерной терапии платиной, чтобы повысить использование новых опций первой линии, свободных от платины.

Эзофагит с выраженной эозинофильной инфильтрацией, включая эозинофильный эзофагит (EoE), может редко проявляться язвами или стриктурами. Мы представляем редкий случай эзофагита, положительного на позитронно-эмиссионной томографии, с выраженной эозинофильной инфильтрацией, сопровождающегося язвой и стриктурой, требующего дифференциации от рака пищеводно-желудочного соединения. 50-летний мужчина, не имевший истории аллергий, прошёл компьютерную томографию, которая показала параэзофагеальные лимфатические узлы и окружную утолщенную стенку дистального отдела пищевода. Эндоскопия показала язвенную стриктуру с областью, не окрашенной йодом. Позитронно-эмиссионная томография продемонстрировала захват фтордезоксиглюкозы в области поражения. Множественные эндоскопические биопсии (11 образцов) не выявили злокачественности, но продемонстрировали 70 эозинофилов на поле зрения, соответствуя диагностическим критериям EoE. Также была наблюдена пищеводная грыжа, что предполагает возможность наличия сопутствующего рефлюкс-эзофагита. Значительная дисфагия сохранялась из-за выраженной стриктуры. Поэтому эндоскопическая дилатация с использованием бужа была тщательно проведена под общим наркозом. После 8 недель терапии ингибиторами протонной помпы была подтверждена регенерация слизистой, и для продолжающейся эозинофильной инфильтрации были назначены топические стероиды. Этот случай подчеркивает, что эзофагит с выраженной эозинофильной инфильтрацией, сопровождающийся язвой и стриктурой, может требовать дифференциации от рака.

Прогрессия колоректального рака (КРР) определяется динамическими взаимодействиями между опухолевыми клетками, иммунными инфильтратами и кишечной микробиотой. Хотя Т-клетки регуляторы (Трег) могут способствовать иммунной супрессии при КРР, роль неконвенциональных Трег остается плохо определенной. Мы выявили неконвенциональную популяцию Трег, индуцированных микробиотой, в человеческой колонональной слизистой, которые одновременно экспрессировали CD4, CD8α, CXCR6 и CCR6, получивших название Трег DP8α, обладающих мощными иммуно-модулирующими свойствами в различных воспалительных условиях. Однако их статус и роль в КРР еще не были исследованы. Здесь, используя многопараметрическую флуоресцентную цитометрию в проспективной когорте пациентов с КРР, мы показали, что Трег DP8α значительно обогащены в опухолях по сравнению с парной неопухолевой колонональной слизистой. Трег DP8α, инфильтратирующие опухоль, демонстрировали повышенную экспрессию эктонуклеотиназ CD39/CD73, а также CCR5, что соответствует супрессивному фенотипу в микроокружении опухоли. Функциональные культуры клеток дополнительно продемонстрировали, что сортированные Трег DP8α из опухолей КРР ингибируют пролиферацию как CD4, так и CD8 Т-клеток, что в значительной степени было обратно восстановлено при фармакологической ингибиции CD39 и CD73, что связано с понижением уровня IL-2. Таким образом, эти результаты показывают, что Трег DP8α, обогащенные в микроокружении опухоли КРР, способны подавлять ответ эффекторных Т-клеток через пуринергический путь и поддерживают дальнейшие исследования их вклада в иммунную регуляцию при КРР.

В командном обучении студенты, как правило, размещаются в фиксированных командах, основываясь на идее, что стабильное членство в группе способствует сотрудничеству: по мере того как члены команды узнают друг друга, они делятся большей информацией, решают разногласия и чувствуют мотивацию вносить вклад. Однако данная логика не была протестирована в рандомизированном контролируемом исследовании. В данном исследовании сравнивается командное обучение во временных командах с постоянными командами по показателям индивидуальной и командной уверенности (iRAT, tRAT), достижению консенсуса команды, климату обучения и внутренней мотивации. В рандомизированном контролируемом испытании студенты первого курса медицинского факультета были распределены либо по постоянным TBL-командам, либо в команды, которые перераспределялись для каждой задачи. Голосование по тесту уверенности команды (tRAT), submitted индивидуально и конфиденциально, служило косвенным показателем консенсуса команды (согласованные и несогласованные голоса tRAT). Несогласованные tRAT (268, 11.8% всех голосов) подавались чаще в временных, чем в постоянных командах, как для правильных, так и для неправильных решений большинства. Самооценка климата обучения была более кооперативной в постоянных командах, чем в временных, в то время как внутренняя мотивация и результаты tRAT были схожими для обоих типов команд. Плохой климат обучения был связан с более высокой долей несогласованных tRAT. Работа в временных командах не приводит к ухудшению внутренней мотивации; это также ранее было показано для получения знаний. Однако плохой климат обучения вместе с меньшей частотой достижения консенсуса может указывать на то, что, по крайней мере, некоторые члены временных команд чувствуют себя недостаточно оценёнными в обсуждении и не принимают решение большинства. С помощью учебных стратегий, способствующих кооперативному климату обучения в временных командах, предварительные TBL-курсы могут служить ранним формирователем отношений командных компетенций, необходимых для последующего обучения на клиническом рабочем месте в временных командах.

Нарастающие доказательства свидетельствуют о ключевой роли микробиома в опухолеобразовании, выходящей за рамки генетических факторов. Мыши Apc(Min/+) демонстрируют снижение опухолевой нагрузки в условиях безмикробного жилья. Тем не менее, до сих пор неясно, как генетические факторы формируют микробиоту и как дисбиоз укладывается в генетическую парадигму кишечного канцерогенеза. Стволовость эпителия регулируется путем Wnt/Apc/β-катенин, в то время как мутации и сигналы Hippo ассоциируются с ростом опухолей. Инвазивные патобионты возникают из микробиоты в результате дисфункции эпителиального барьера. Мы предполагаем, что появление инвазивных патобионтов и дисбиоз эпителиальной микробиоты способствуют увеличению раковой стволовости. Эпителиальная и фекальная микробиота мониторится в течение времени у мышей Apc(Min/+) и диких сверстников, рожденных от диких подсосных самок. Сегрегация эпителиальной микробиоты между мышами Apc(Min/+) и дикими была обнаружена уже через восемь недель после рождения, тогда как фекальная микробиота разнялась на 20-й неделе жизни. Эпителиальный дисбиоз и дефекты барьера были наблюдаемы у мышей Apc(Min/+), характеризующиеся интраэпителиальными клетками с инвазивными признаками. Хотя антибиотикотерапия снижала опухолевую нагрузку, инвазивная инфекция способствовала образованию опухолевых сфер. Более высокая экспрессия эффекторов Hippo и маркера раковой стволовости CD44 была наблюдаема в опухолевых сферах, инфекцированных бактериями. Механистически, бактерии усиливали клоногенность эпителия, увеличивая активность промотора CD44, опосредованную VGLL3/TEAD4. Инвазивные генетические сигнатуры были подтверждены в 86% образцов человеческой колоректальной карциномы, и было установлено положительное корреляционное отношение с экспрессией TEAD4. В заключение, мутация приводит к расширению инвазивных патобионтов, способствующих раковой стволовости через ось VGLL3/TEAD4/CD44. Интервенции, нацеленные на бактерии, могут стать альтернативной стратегией для пациентов с наследственными опухолями.

Нейробластома (НБ) является распространенной экстракраниальной солидной опухолью у детей. Диметиламиномихелиолид (DMAMCL), пролекарство Михелиолида (MCL), проявляет противоопухолевую активность против НБ, однако его механизмы остаются неясными. В этом исследовании были изучены противоопухолевые механизмы DMAMCL в НБ. Ключевые пути и гены были определены с помощью RNA-seq и массива ПЦР, связанного с ферроптозом. Ферроптоз был подтвержден с помощью индикаторов. Механизмы были исследованы с использованием siRNA, shRNA и плазмид для переэкспрессии. Прямые мишени были отобраны с помощью LiP-MS. Эксперименты по молекулярной биологии прояснили механизмы. DMAMCL вызывал ферроптоз в НБ; его снижение приводило к ослаблению ферроптоза, индуцированного DMAMCL, в то время как переэкспрессия вызывала ферроптоз в клетках НБ с амплификацией MYCN, но не в клетках без амплификации. Индуцированный DMAMCL ферроптоз зависел от уровня MYCN. Механистически DMAMCL связывался с KEAP1 в клетках НБ с амплификацией, увеличивая ядерный NRF2 и усиливая HMOX1. В клетках НБ без амплификации DMAMCL усиливал STEAP3, увеличивая уровень железа и липидную пероксидацию для индукции ферроптоза. Переэкспрессия STEAP3 индуцировала ферроптоз и подавляла рост опухоли. DMAMCL индуцирует ферроптоз в НБ через связанные с MYCN двойные пути, активируя ось NRF2/HMOX1 через связывание KEAP1 в клетках с амплификацией, в то время как усиливает STEAP3 в клетках без амплификации. Это предоставляет новые идеи для применения DMAMCL в лечении подтипов НБ с различными уровнями MYCN.