Безопасность и эффективность ранней терапии с использованием анти-TNF для лечения проникающих осложнений болезни Крона у детей.

Сочетание дорнавирина и излатравира (DOR/ISL) является новой схемой из двух лекарств для лечения ВИЧ-1. На ранних этапах разработки возникли трудности, обусловленные дозозависимыми иммунологическими сигналами. Наша цель заключалась в синтезации данных о эффективности и безопасности DOR/ISL во всех категориях с опытом лечения, с особым акцентом на влияние дозы излатравира (0,25 мг против 0,75 мг) на клинические и иммунологические исходы. Мы провели систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), следуя рекомендациям PRISMA. Мы искали в PubMed, Embase, Cochrane Library и Google Scholar с момента начала до апреля 2026 года. Основными исходами были вирусологическая супрессия (<50 копий/мл) и среднее изменение количества CD4+ T-лимфоцитов на 48-й неделе. Данные объединялись с использованием моделей случайных эффектов. Доза излатравира оценивалась как заранее определенный модератор. Качество данных оценивалось с использованием Cochrane RoB 2.0, а степень уверенности в доказательствах определялась с помощью подхода GRADE. В наш обзор были включены семь РКИ (всего 3 600 участников). На 48-й неделе DOR/ISL показал не менее (RR 1,01 [95% ДИ 0,99-1,02]; p=0,516; доказательства умеренной уверенности) и статистически значительное снижение риска вирусологической неудачи (RR 0,55 [0,33-0,92]; p=0,022) по сравнению с активным контролем. Общий прирост CD4+ был ниже с DOR/ISL (MD -34,55 клеток/мкл; доказательства низкой уверенности); однако был обнаружен значительный модераторный эффект дозы (p<0,0001). Доза 0,75 мг ассоциировалась со значительным снижением CD4+ и лимфоцитов, в то время как одобренная доза 0,25 мг оказалась иммунологически нейтральной. DOR/ISL не приводил к изменениям веса по сравнению с комбинацией биктегравир/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид (MD -0,25 кг [-0,66 до 0,16]; доказательства низкой уверенности). DOR/ISL 100/0,25 мг один раз в день достиг вирусологической супрессии, сопоставимой со стандартной терапией ВИЧ, и был связан с более низкими показателями вирусологической неудачи по сравнению с активными сопоставителями. Проблемы с иммуно-логической безопасностью, наблюдавшиеся на ранних испытаниях, были успешно решены путем оптимизации дозы. Эти результаты поддерживают использование DOR/ISL (IDVYNSO) в качестве потенциального варианта лечения как для пациентов без предшествующего лечения, так и для взрослых с подавленной вирусной нагрузкой, подчеркивая необходимость долговременного мониторинга безопасности.

выступает как патобионт, который связывает оральную дисбиозу с системными заболеваниями через коагрегацию, гематогенное распространение и модуляцию иммунного ответа. Этот обзор предоставляет молекулярные сведения о том, как они участвуют в системных заболеваниях, таких как рак толстой кишки, неблагоприятные исходы беременности, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегеративные расстройства и диабет mellitus. Ключевыми факторами вирулентности являются адгезины FadA, Fap2 и RadD, липополисахариды и везикулы наружной мембраны, которые способствуют эпителиальной инвазии и проницаемости эндотелия, а также способствуют подавлению иммунного ответа через сигнальные пути TLR4-NF-κB, β-катенин/Wnt и MAPK. Эти взаимодействия приводят к нарушению гомеостаза тканей, поддерживают хроническое воспаление и способствуют онкогенному и метаболическому модифицированию. Системная плейотропия further substantiated by its involvement in chemoresistance, placental dysfunction, vascular inflammation, and neuronal injury, substantiating its systemic pleiotropy. Появляющиеся терапевтические стратегии, такие как блокировка адгезинов, нейтрализация везикул наружной мембраны, манипуляции с микробиомом и использование методов очистки на основе CRISPR, обеспечивают прецизионные методы для смягчения заболеваний. Таким образом, этот обзор идентифицирует как основной микробный медиатор орально-системной патологии и его трансляционное значение в разработке целевых антимикробных и направленных на хозяина терапий.

Низкобелковые диеты (НБД) рекомендуются при хронической болезни почек (ХБП) для замедления прогрессирования заболевания. Однако их клиническая эффективность и безопасность обсуждаются из-за риска потери белка и энергии. Поэтому требуется более глубокое механистическое понимание. В данном исследовании были изучены метаболические эффекты НБД как на мышиных моделях, так и в рандомизированном контролируемом исследовании у недиабетических пациентов с ХБП, с акцентом на глюкозный обмен, уровни уремических токсинов (УТ) в плазме, изменение микробиоты кишечника и эндокринные адаптации. В экспериментальных и клинических условиях НБД улучшила переносимость глюкозы и значительно снизила циркулирующие уровни УТ, происходящих из кишечника, одновременно снижая массу тела (на 33% увеличение веса у мышей и снижение индекса массы тела примерно на -0,5 кг/мин у людей). Эти метаболические улучшения были связаны с изменениями в составе и функционировании микробиоты кишечника, включая снижение активности микробных путей, связанных с синтезом ароматических аминокислот. У мышей и пациентов НБД вызвала значительное гепатическое повышение фактора роста фибробластов 21 (FGF21), эндокринного регулятора дефицита аминокислот (+2,9 раза у человека и 28 раз у мышей). Уровни FGF21 отрицательно коррелировали с мышечной массой и положительно с жировой массой и контролем гликемии, что поддерживает двойную роль в метаболической адаптации и катаболической сигнализации. Для снижения негативных пищевых эффектов НБД мы применили (Lp), пробиотик, ранее показавший эффективность в улучшении роста под стрессом недоедания у мышей с ХБП. Lp воскресила циркулирующие уровни аминокислот, подавила индукцию FGF21 (-26%) и связанные со стрессом биосинтетические реакции и сохранила массу тела (+247% прирост веса), не ухудшая преимущества НБД для почечных и метаболических параметров. Настоящие результаты выявляют УТ и FGF21 как ключевые факторы метаболической реакции на НБД и поддерживают стратегии, ориентированные на микробиоту, такие как добавление Lp, для повышения эффективности НБД. Тем не менее, необходимы клинические испытания для подтверждения их актуальности в лечении ХБП.

Лимфома Ходжкина (ЛХ) составляет 3,4% всех заболеваний раком в Саудовской Аравии, при этом уровень рецидивов на поздних стадиях достигает 40%. Хотя противо-CD30 агент брентуксимаб ведотин (БВ) зарекомендовал себя как эффективный, местные данные ограничены. Настоящее исследование направлено на оценку реальной эффективности и безопасности схем, содержащих брентуксимаб ведотин (БВ), по сравнению с несодержащими БВ в случаях рецидивирующей или рефракторной классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) в Саудовской Аравии. Было проведено ретроспективное многоцентровое когортное исследование с участием 93 взрослых пациентов с рецидивирующей или рефракторной кЛХ в Саудовской Аравии в период с 2016 по 2021 год. Пациенты были разделены на группу, получавшую БВ (n = 61), и контрольную группу (n = 32). Результаты исследования включали общий коэффициент ответа (КоР), полный ответ (ПР), безрецидивную выживаемость (БВ) и послехимиотерапевтические осложнения. Группа БВ показала более высокий КоР по сравнению с несодержащей БВ группой (82,5% против 76,9%), хотя это различие не было статистически значимым (скорректированное отношение шансов [сОШ] = 9,09; 95% ДИ = 0,67-122,57; p = 0,10). Уровни ПР были сопоставимы между двумя группами: 59,6% в группе БВ против 61,5% в контрольной группе (сОШ = 1,86; 95% ДИ = 0,24-14,46; p = 0,55). БВ была значительно длиннее в группе БВ по сравнению с контрольной группой в неадаптированном анализе (22,5 против 11,2 месяцев; p = 0,03); однако это новое значение не достигло статистической значимости в регрессионном анализе (коэффициент бета = 7,04; 95% ДИ = -2,96 до 17,03; p = 0,18). Послехимиотерапевтические осложнения были сопоставимы и не имели статистической значимости в обеих группах. Исследование указывает на то, что БВ может предложить потенциальное клиническое преимущество для пациентов с рецидивирующей или рефракторной кЛХ. Для подтверждения этих результатов и оптимизации лечебных стратегий для этой категории пациентов требуются более крупные долгосрочные исследования с расширенными когортами пациентов.

Растущее глобальное бремя онкологических заболеваний требует инновационных терапевтических стратегий. Клеточная терапия представляет собой значительный прорыв в онкологии, быстро развиваясь от успешного применения Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) при гематологических злокачественных новообразованиях до многообразного ландшафта, характеризующегося одновременным развитием разнообразных стратегий. В настоящее время исследования сосредоточены на Т-клетках с рецепторами Т-клеток (TCR-T), лимфоцитах, инфильтрирующих опухоли (TILs), гамма-дельта (γδ) Т-клетках, CAR-натуральных киллерах (CAR-NK), CAR-макрофагах (CAR-Ms) и различных стратегиях, основанных на дендритных клетках (DCs), В-клетках и стволовых клетках. Парадигма трансляции расширяется из относительно зрелой области гематологических злокачественных новообразований в более распространённую и механически сложную область солидных опухолей. В последние годы эта область демонстрирует четкую тенденцию к расширению от аутологичных терапий к аллогенным «с готовыми» платформам. Подходы, такие как CAR-NK и CAR-клеточные терапии натуральных киллеров Т (CAR-NKT), демонстрируют значительный клинический потенциал благодаря низкой иммуногенности и снижению риска реакции “трансплантат против хозяина” (GvHD). Параллельно выходят на поверхность технологии инженерии in vivo, которые напрямую доставляют гены CAR на место, что становится многообещающим с точки зрения снижения затрат и упрощения производства за счет возможности обойти сложные ex vivo процедуры. В этом обзоре систематически представлены недавние достижения в этих стратегиях, с акцентом на их механизмы действия, целевые антигены и клинический перевод. Несмотря на прогресс, остаются серьезные проблемы, включая гетерогенность опухолей, иммуносупрессивную микросреду опухоли (TME) и токсичность, связанную с терапией. Для решения этих проблем будущее исследование будет сосредоточено на открытии новых мишеней, улучшении управления токсичностью и масштабируемых процессах производства. Интеграция многопрофильных технологий, таких как многомерный анализ, искусственный интеллект и синтетическая биология, поможет продвинуть клеточные терапии к более безопасным, эффективным и широко доступным применениям.

Эндемические вирусные респираторные заболевания, вызванные гриппом, RSV и коронавирусами, создают глобальную бременность заболеваний в виде сотен миллионов инфекций и сотен тысяч смертей ежегодно. Хронические инфекции гепатита B и C затрагивают 254 миллиона и 58 миллионов человек по всему миру соответственно. Ни одно одобренное лечение не охватывает более одного вируса. MDL-001 — это оральный, прямодейственный противовирусный препарат широкого спектра, нацеленный на аллостерический сайт Thumb-1 вирусных полимераз. В данном исследовании сообщается, что MDL-001 ингибирует вирусы гриппа A/B, RSV, SARS-CoV-2, эндемические человеческие коронавирусы, а также вирусы гепатита B/C/D с потенцией EC90 в наномолярном диапазоне in vitro. MDL-001 продемонстрировал сопоставимую эффективность in vivo с осельтамивиром против летального для мышей вируса гриппа A, снизив вирусную нагрузку в легких на 2.6 log10 и предотвратив потерю веса и смертность. MDL-001 продемонстрировал эквивалентное снижение симптомов по сравнению с подкожным ремдесивиром при SARS-CoV-2. MDL-001 снизил вирусные титры SARS-CoV-2 в легких на 2.9 log10, что превышает зарегистрированные в литературе значения снижения на 1.4 log10 и 1.0 log10 для нирматрелвира и молнупиравира соответственно. MDL-001 снизил вирусемию HCV на 3.3 log10, что сопоставимо с софосбувиром. Оральный MDL-001 также снизил вирусемию HBV на 1.8 log10. MDL-001 продемонстрировал in vitro EC50 79.4 нМ против штамма RSV A2, что в 416 раз лучше, чем зарегистрированный в литературе рибавирин. Исследования оральной фармакокинетики показывают, что MDL-001 быстро абсорбируется и распределяется в ткани легких (Kp=39-53) и печени (Kp=71-104). MDL-001 не вызвал нежелательных явлений, связанных с лечением, у 376 животных и не продемонстрировал проблем с безопасностью hERG, генотоксичности по тесту Ames или микронуклеусов. Эти результаты подтверждают MDL-001 как первого кандидата на клиническое использование в качестве противовирусного препарата широкого спектра. ВАЖНОСТЬ MDL-001 заключается в том, что он является первым терапевтическим средством любого механизма, демонстрирующим эффективность, равную или превосходящую множество одобренных стандартных средств лечения среди семейств РНК-вирусов в доклинических моделях. Догматическое предположение о том, что поддающиеся воздействию аллостерические мишени слишком сильно различаются среди вирусных семейств, тормозило разработку противовирусных средств широкого спектра. Мы недавно опровергли это предположение, продемонстрировав, что аллостерическая карман RdRp Thumb-1 сохраняется среди РНК-вирусов и может быть нацелена общей химией. Здесь мы проверяем эти результаты с помощью доклинической проверки концепции (PoC) орального противовирусного средства широкого спектра, ингибитора Thumb-1 MDL-001. Оральное применение достигает in vivo эффективности, сопоставимой или превосходящей осельтамивир (грипп), ремдесивир (SARS-CoV-2), нирматрелвир (SARS-CoV-2), молнупиравир (SARS-CoV-2) и софосбувир (HCV). Документированные данные о фармакокинетике и безопасности благоприятны для клинической разработки. Эти результаты обосновывают MDL-001 как клинического кандидата как для универсальных видов гриппоподобных заболеваний (ILI), так и для универсальных показаний к хроническому гепатиту.