MDL-001: оральный, прямодейственный универсальный противовирусный препарат для заболеваний, похожих на грипп, и хронического гепатита

Цели. Сравнить тенденции заболеваемости и смертности по онкологическим заболеваниям с растущей заболеваемостью среди молодых людей в Англии и оценить, наблюдается ли увеличение заболеваемости для ранних, поздних или обоих типов заболеваний. Методы и анализ. Мы использовали данные о заболеваемости и смертности от рака из Национальной службы регистрации заболеваний Англии (2001-2023). Анализ сосредоточился на 12 раках с увеличением заболеваемости (в среднем) среди молодых людей (20-49 лет) и более чем 500 случаев, диагностированных в 2023 году. Тенденции были количественно оценены путем вычисления среднего годового процентного изменения (AAPCs) и доверительных интервалов (CI) с использованием регрессии Joinpoint и расчета избыточного числа случаев рака в 2023 году по сравнению с 2001 годом. Возрастные стандартизированные показатели (ASRs) ранних (стадии 1-2) и поздних (стадии 3-4) заболеваний сравнивались между 2013 годом (самый ранний доступный год) и 2023 годом. Результаты. В 2023 году среди молодых людей было диагностировано 31,385 случаев рака по сравнению с 244,384 случаями среди более старших людей. Наиболее распространенными раками, диагностированными среди молодых людей, были рак молочной железы (n=8,504), колоректальный рак (n=2,977) и меланома (n=2,767). Из 12 раков, которые росли среди молодых людей между 2001 и 2023 годами, только два также имели увеличение уровней смертности: эндометриальный (AAPC[95% CI]= заболеваемость 2.9%[2.4-3.4%] и смертность 4.0%[2.1-6.0%]) и колоректальный рак (AAPC[95% CI]= заболеваемость 3.2%[2.8-3.6%] и смертность 1.9%[1.1-2.7%]). Уровни смертности от рака щитовидной железы оставались стабильными, а для остальных раков (рак молочной железы, яичек, яичников, почек, мозга, простаты, лимфома Ходжкина и лейкемия) хотя заболеваемость увеличивалась, уровни смертности, в среднем, уменьшались. Из десяти раков с доступными данными по стадиям шесть показали увеличение заболеваемости как для ранних, так и для поздних стадий заболеваний между 2013 и 2023 годами. Четыре рака показали увеличение только в поздних стадиях заболевания (рак молочной железы, яичников, меланома и лимфома Ходжкина), в то время как рак щитовидной железы показал увеличение только в ранних стадиях заболевания. Заключение. Эти широкомасштабные анализы национальных данных из Англии, комбинирующие заболеваемость раком, смертность и тенденции по стадии, подчеркивают несколько приоритетов в области общественного здравоохранения и исследований. К ним относится выявление причин увеличения заболеваемости колоректальным раком среди молодых людей, учитывая резкое увеличение смертности и поздних стадий заболевания, а также увеличение заболеваемости раком молочной железы, который затрагивает наибольшее количество молодых людей и увеличивается только для поздней стадии заболевания. КЛЮЧЕВЫЕ СООБЩЕНИЯ. Что уже известно по этой теме. Уровни заболеваемости для нескольких раков растут среди молодых людей в Англии. Данные из США показали увеличение поздних стадий заболевания для нескольких раков, увеличивающихся среди молодых людей, но параллельное увеличение смертности наблюдалось только для колоректального и эндометриального раков. Что добавляет это исследование. У молодых людей уровни заболеваемости поздними стадиями заболевания увеличились с 2013 по 2023 год для всех раков с доступными данными по стадиям, кроме рака щитовидной железы. Однако только эндометриальный и колоректальный раки показали параллельное увеличение уровней смертности с 2001 по 2023 год. Несмотря на эти увеличения, абсолютные числа диагнозов и смертей оставались относительно небольшими по сравнению с таковыми у более старших людей (старше 50 лет). Как это исследование может повлиять на исследования, практику или политику. Это исследование определяет текущие приоритеты в области исследований и профилактики рака, интерсепции и раннего выявления среди молодых людей, подчеркивая необходимость углубленного изучения раков с одновременным увеличением заболеваемости, смертности, а также для ранних и поздних стадий заболевания.

Успешная колонизация энтерических патогенов требует преодоления колонизационного сопротивления со стороны местной микробиоты, а также строгой регуляции экспрессии энергетически затратных факторов вирулентности. Здесь мы описываем механизм обратной связи, с помощью которого энтерический патоген управляет этим балансом через манипуляцию окружающей средой. Мы показываем, что индуцированный окислительный стресс может стимулировать колонизирующий микроорганизм для увеличения секреции диффундирующего сигнального фактора - 2-гексадеценовой кислоты (c2-HDA), мощного репрессора вирулентности. Ощущая этот метаболит, патоген может ослабить свою собственную программу вирулентности в пользу пролиферации и колонизации в толстой кишке. В моделях на животных колонизация в толстой кишке была значительно усилена при наличии c2-HDA, произведенной комменсалом. Более того, способность патогена распознавать c2-HDA в толстой кишке мышей была решающей для его успешной колонизации. Эти данные раскрывают сигнальный механизм между патогеном и комменсалом, через который воспалительные сигналы, вызванные патогенами, изменяют метаболический выход микробиоты, создавая регуляторные сигналы, которые используются для оптимизации приспособляемости патогенов в кишечнике.

Это исследование оценивало долгосрочное использование медицинских ресурсов (HCRU) и прямые медицинские затраты, связанные с COVID-19, среди взрослых и детей в Соединенных Штатах. Используя крупную национальную базу данных требований, мы количественно оценили дополнительную нагрузку на здравоохранение в течение года после первого диагноза COVID-19 по сравнению с сопоставимыми контрольными группами без диагноза COVID-19. Это ретроспективное когортное исследование использовало данные из базы данных IQVIA PharMetrics Plus. Пациенты с диагнозом COVID-19 (U07.1) между 1 июня и 30 ноября 2022 года были сопоставлены 1:1 с контрольными группами без COVID-19 по возрасту, полу, региону, типу страхования, Индексу коморбидности Чарлсона и базовому HCRU. Результаты включали HCRU и затраты на здравоохранение по всем причинам, понесенные в течение постостройного периода (≥31 день после первого диагноза COVID-19), измерялись кумулятивно через 1, 3, 6, 9 и 11 месяцев последующего наблюдения. Генерализованные линейные модели оценивали отношения затрат. В исследование вошло 944 627 пациентов с диагнозом COVID-19 (U07.1) и равное количество сопоставленных контрольных групп. По сравнению с сопоставляемыми контрольными группами средние общие затраты в течение 11 месяцев постостроенного наблюдения были на 27% выше среди взрослых ($11 508 против $9 040; <0.001) и на 42% выше среди педиатрических пациентов с COVID-19 ($3 997 против $2 812; <0.001). Затраты были выше для случаев COVID-19 на всех точках наблюдения. Среди взрослых на 11-м месяце наблюдения затраты увеличивались в зависимости от тяжести острого заболевания, средние затраты составили $10 372 для амбулаторных пациентов, $36 848 для госпитализированных и $51 643 для пациентов в отделении интенсивной терапии по сравнению с $8 617, $16 926 и $17 620 соответственно среди сопоставленных контрольных групп (все <0.001). Среди взрослых коэффициенты затрат достигли максимума на 1-м месяце наблюдения (1.32; 95% ДИ: 1.31-1.33) и снизились до 1.15 (95% ДИ: 1.14-1.15) на 11-м месяце. Было отмечено значительно более высокое постостроенное использование HCRU и затраты как среди взрослых, так и среди детей с диагнозом COVID-19 по сравнению с сопоставляемыми контрольными группами без диагноза, с увеличенными различиями в затратах, которые сохранялись до 12 месяцев после инфекции.

Семейная дисавтономия (FD) — это фатальная аутосомно-рецессивная сенсорная и автономная невропатия. FD вызывается точечной мутацией T-C в интроне 20 гена элонгаторной ацетилтрансферазной субединицы 1 (ELP1), что приводит к специфическому пропуску экзона 20 в тканях, вызывая преждевременный стоп-кодон и, таким образом, снижая уровень белка ELP1. В данном исследовании мы разработали стратегию редактирования оснований на основе CRISPR-Cas для постоянного исправления мутации, вызывающей заболевание, и восстановления канонического сплайсинга мРНК. Путем систематического проектирования редакторов оснований и направляющих РНК мы выявили оптимальную конфигурацию редактора, способную достигать до 70% целевого исправления в человеческих клетках и восстанавливающую включение экзона 20 ELP1. Для возможности инъекционного введения in vivo был доставлен двойной редактор оснований, разделенный на интеины аденовирусом ассоциированного типа (AAV) с помощью внутривенных инъекций к гуманизированной модели мыши FD, что привело к генетическому исправлению и значительному увеличению включения экзона 20 ELP1 в мозге и других тканях. В нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) пациентов с FD, мы наблюдали около 10% эффективности коррекции, но смогли восстановить ассоциированную с болезнью нейронную гиперактивность, что демонстрирует, что частичная коррекция может восстанавливать функциональные фенотипы. Геномные анализы показали минимальное редактирование вне целевых областей в различных типах человеческих клеток, что подтверждает специфичность данного подхода. В совокупности, эти результаты устанавливают точную и постоянную стратегию редактирования генома для FD и поддерживают разработку однократной модифицирующей терапии для FD, подчеркивая терапевтический потенциал редактирования оснований для сплайсовых расстройств.

Эзофагит с выраженной эозинофильной инфильтрацией, включая эозинофильный эзофагит (EoE), может редко проявляться язвами или стриктурами. Мы представляем редкий случай эзофагита, положительного на позитронно-эмиссионной томографии, с выраженной эозинофильной инфильтрацией, сопровождающегося язвой и стриктурой, требующего дифференциации от рака пищеводно-желудочного соединения. 50-летний мужчина, не имевший истории аллергий, прошёл компьютерную томографию, которая показала параэзофагеальные лимфатические узлы и окружную утолщенную стенку дистального отдела пищевода. Эндоскопия показала язвенную стриктуру с областью, не окрашенной йодом. Позитронно-эмиссионная томография продемонстрировала захват фтордезоксиглюкозы в области поражения. Множественные эндоскопические биопсии (11 образцов) не выявили злокачественности, но продемонстрировали 70 эозинофилов на поле зрения, соответствуя диагностическим критериям EoE. Также была наблюдена пищеводная грыжа, что предполагает возможность наличия сопутствующего рефлюкс-эзофагита. Значительная дисфагия сохранялась из-за выраженной стриктуры. Поэтому эндоскопическая дилатация с использованием бужа была тщательно проведена под общим наркозом. После 8 недель терапии ингибиторами протонной помпы была подтверждена регенерация слизистой, и для продолжающейся эозинофильной инфильтрации были назначены топические стероиды. Этот случай подчеркивает, что эзофагит с выраженной эозинофильной инфильтрацией, сопровождающийся язвой и стриктурой, может требовать дифференциации от рака.

Психическое здоровье матери во время беременности может влиять на исходы родов. Данное исследование изучает связи между психиатрической уязвимостью (ПУ), определяемой как текущее или прошлое психическое расстройство, и способом родоразрешения и его показаниями. Было проведено ретроспективное когортное исследование в крупной голландской родильне. В исследование были включены первородящие женщины в возрасте 18 лет и старше с единственной беременностью, которые были отобраны в период с января 2015 года по март 2020 года. В итоге было включено 705 женщин с ПУ и 837 женщин без ПУ. Не было выявлено различий в методах родоразрешения между этими группами. Однако женщины, принимающие психотропные препараты, имели значительно более высокие шансы на проведение ассистированных vaginal delivery (AVD) по сравнению со спонтанными vaginal delivery (SVD) (aOR = 2.00). Показания, связанные с психическим здоровьем матери, для незапланированного кесарева сечения (CS) были исключительно наблюдаемы в группе с ПУ (3.4%). Различий в акушерских или фетальных показаниях не наблюдалось. Несмотря на то, что способ родоразрешения не отличался между женщинами с ПУ и без нее, женщины, использующие психотропные препараты, имели более высокие риски для проведения AVD по сравнению со SVD. Только в небольшой доле женщин с ПУ психическое здоровье матери служило показанием для незапланированного CS. Необходимо провести дальнейшие исследования для лучшего понимания пересечения ПУ и психотропных препаратов относительно метода родоразрешения.