Является ли ключевым медиатором между оральными инфекциями и системными заболеваниями? Механистические аспекты и терапевтические последствия.

Повреждение печени, вызванное сепсисом (ППС), является одной из важных причин смертности у пациентов в реанимации, что серьезно влияет на клинический прогноз. Веделактон (ВЛ) обладает гепатопротективными свойствами, однако его клиническое применение ограничено плохой растворимостью и недостаточной способностью к целевой доставке. В данной работе была разработана инновационная система доставки препаратов на основе экзосом (Экзо), нагруженная ВЛ (Экзо@ВЛ). Целью было повысить эффективность целевой доставки и терапевтические результаты ВЛ в печени. Экзо были извлечены из линии клеток макрофагов мышей RAW264.7 методом дифференциального центрифугирования, и ВЛ был успешно загружен с помощью ультразвукового инкубирования. Экзо@ВЛ были охарактеризованы с помощью трансмиссионной электронной микроскопии (TEM), анализа размера частиц и НТА, что подтвердило их структурную пригодность в качестве экзогенного агента. Метка DiR показала, что Экзо@ВЛ обладает значительно повышенной способностью к целевой доставке в печень по сравнению с ВЛ. Безопасность была подтверждена тестом на окраску гематоксилином и эозином (ГЭ). В моделях ППС Экзо@ВЛ продемонстрировало лучшую гепатопротекцию по сравнению с ВЛ. За пределами противовоспалительной активности, проявленной снижением уровня воспалительных цитокинов, Экзо@ВЛ усилило антиоксидантную функцию и эффективно задерживало фероптоз. Важно отметить, что фармакологическое подавление ML385, селективного ингибитора Nrf2, подтвердило критическую регулирующую роль пути Nrf2 в медиации этих многофункциональных защитных эффектов для печени. Настоящее исследование положило начало разработке целевой наноплатформы на основе Экзо (Экзо@ВЛ) для терапии ППС. Механизм исследования выявил потенциальную терапевтическую стратегию для ингибирования окислительного стресса и фероптоза путем регуляции оси Nrf2/SLC7A11/GPX4. Эта подготовка предлагает новую нанотерапевтическую стратегию, которая сочетает высокую эффективность и безопасность для лечения ППС. Эти результаты также закладывают теоретическую основу для клинической трансляции систем доставки препаратов на основе экзосом.

Медицинские работники играют критическую роль в предоставлении помощи не задекларированным мигрантам, которые сталкиваются с системными барьерами в доступе к медицинскому обслуживанию. Хотя в исследованиях документированы юридические и политические барьеры для этих мигрантов, менее известно о этических проблемах и моральных стрессорах, с которыми сталкиваются работники. Этот систематический обзор синтезирует качественные исследования об опыте работников при предоставлении помощи не задекларированным мигрантам. Обзор следовал рекомендациям PRISMA. Были проведены поиски в PubMed, Embase, CINAHL и Cochrane Library для нахождения соответствующих качественных исследований. Исследования были отобраны по названию, аннотации и полному тексту с использованием заранее определенных критериев включения и исключения. Оценка качества проводилась с использованием контрольного списка CASP. Данные были синтезированы с использованием Руководства по качественному анализу Leuven (QUAGOL), интегрируя подход Гранехайма и Лундмана к качественному контент-анализу. Систематический поиск выявил 37 качественных исследований. Анализ показал 58 тем и подтем, организованных по пяти ключевым концепциям: опыт, восприятие, отношение, практики и механизмы преодоления, а также этические вызовы. Работники сообщили о моральной тревоге, эмоциональном истощении и профессиональных дилеммах, возникающих из-за юридических ограничений, недостатка ресурсов и конфликтующих обязательств. Этические напряжения сосредоточены вокруг бенефицентности против нон-малефиции, профессионального долга против юридического соблюдения и моральной дилеммы достоинства. В этих находках синтез выделяет смещение этической нагрузки как центральный аналитический вклад: ограничительные системы переносят моральные и практические последствия исключительных условий на работников и не задекларированных мигрантов на момент оказания помощи. Этот обзор показывает, что этические вызовы работников не являются лишь индивидуальными клиническими дилеммами, а структурно порождаемыми моральными стрессорами. Решение этих проблем требует структурных вмешательств, включая реформы политики, которые согласуют профессиональную этику с юридическими ограничениями и институциональную поддержку для смягчения моральной тревоги.

Мелиоидоз, вызванный Burkholderia pseudomallei, является эндемичным инфекционным заболеванием с высокой летальностью в тропических и субтропических регионах. В Китае недостаточно обширных эпидемиологических данных, в то время как комплексные данные с интеграцией геномной эпидемиологии встречаются редко во всем мире. В данном исследовании был проведен ретроспективный анализ 554 случаев мелиоидоза с подтвержденной культурой в Южном Китае с 2003 по 2022 год. Были проанализированы геномные характеристики и их связь с антимикробной чувствительностью и клиническими характеристиками с помощью секвенирования всего генома. Филогении на основе SNP основного генома были построены из выровненных данных с маской рекомбинации и сравнены с 3573 общественно доступными глобальными геномами для определения их популяционной структуры и филогеографических паттернов. Мелиоидоз в основном поражал мужчин (86,8%, 481/554) и людей в возрасте от 45 до 64 лет (57,7%). Бактериемия (OR=5,91, <0,001), сахарный диабет (OR=2,27, =0,008) и легочная инфекция (OR=2,26, =0,005) были определены как факторы риска для летальности. Тестирование антимикробной чувствительности показало высокую чувствительность к имипенему (100%) и цефтазидиму (99,6%). Анализ пангенома подтвердил хромосомную функциональную разделенность двучастного генома, а геномное исследование ассоциаций выявило высоконадежные генетические маркеры (OR >3 или <0,33), существенно связанные с летальностью и бактериемией. Более того, глобальный филогеномный анализ выявил 10 эволюционных кластеров; изоляты из Китая были значительно обогащены в Кластере 1, который образует клад, общую с тайскими штаммами, и были филогенетически отличны от Кластера 5, в который в основном входили австралийские изоляты. В заключение, данное крупномасштабное геномное и клиническое исследование предоставляет самый полный обзор мелиоидоза в Южном Китае. Геномный анализ подчеркнул значительное региональное и глобальное генетическое разнообразие и филогеографическую структуру, подчеркивая важность продолжения геномного мониторинга.

Латерализация является отличительной чертой организации мозга, однако структурная основа, лежащая в основе этого феномена, остается критически важным и нерешенным вопросом в области когнитивной и системной нейронауки. В этом исследовании мы применили многомерные методы машинного обучения для изучения вариаций глобальной асимметрии мозга и их ассоциаций с когнитивными функциями, старением и заболеваниями, связанными со старением, используя крупномасштабные наборы данных. Наши результаты раскрыли значительные и ранее неизвестные структурные различия между полушариями и установили ключевые связи между структурными асимметриями и латерализованными функциями. На уровне популяции мы выявили уникальные траектории старения полушарных различий и обнаружили специфические для диагноза вариации у пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона, а также у носителей генетического риска ε4. Примечательно, что мы идентифицировали паттерн "левого старения", который ставит под сомнение традиционную модель "правого старения". В совокупности эти результаты способствуют нашему пониманию функциональной латерализации в человеческом мозге и подчеркивают потенциал глобальной асимметрии мозга как биомаркера старения мозга и связанных с ним заболеваний.

Коллаген типа III (COL3A1) является важным фибриллярным коллагеном, который широко представлен в сосудистых и кожных тканях, играя жизненно важную роль в заживлении ран и восстановлении тканей. Растущий спрос на COL3A1 в биомедицинских и косметических приложениях стал стимулом для разработки рекомбинантных систем производства. В этом исследовании мы разработали платформу для секреторной экспрессии полного по длине человеческого COL3A1. Сначала мы протестировали и сравнили две стратегии для содействия образованию тройной спирали: коэкспрессию пролил-4-гидроксилазы (P4H) и слияние с С-концевым тримеризационным доменом T4-фибритина. Структурные анализы показали, что слияние с T4-фибритином было значительно более эффективным, чем коэкспрессия P4H, в содействии образованию тройной спирали и последующей фибриллярной самоорганизации. Функционально COL3A1 с слиянием T4-фибритина обладал оптимальной биологической активностью, значительно способствуя пролиферации и миграции мезенхимальных стволовых клеток, а также ускорению коагуляции крови. Более того, система экспрессии была оптимизирована путем скрининга сигнальных пептидов и промоторов, а также настройки параметров ферментации, что повысило выход полного по длине человеческого COL3A1 до 0,22 г/л в 250 мл шейк-флаконах. Наконец, масштабирование было проведено в 5-литровом биореакторе, и состав среды был оптимизирован для предотвращения деградации белков, что дало выход 0,9 г/л. Это исследование закладывает основу для промышленного производства биологически активного, полного по длине тройного спирального человеческого COL3A1, тем самым открывая путь для его применения в качестве функционального биоматериала при восстановлении кожи и регенеративной медицине.

Несмотря на то, что правительства южноафриканских стран реализуют программы защиты детей, дети и молодежь, которые работают и/или живут на улице, остаются постоянной проблемой. В данном кросс-секционном исследовании, основанном на принципах Убунту и адаптивной калибровки, изучались социоэкологические факторы на уровне индивидуального, семейного и уличного контекста с целью разработки вмешательств по защите детей, связанных с Целью устойчивого развития ООН 1 (ЦУР). Бивариантный анализ 217 целенаправленно отобранных участников, живущих на улице и возрастом от 6 до 21 года в городах Намибии, показал, что ранняя юность (средний возраст 13,5 года) остается периодом высокого риска для перехода к уличной жизни. Мультивариантная логистическая регрессия показала, что большие шансы стать бездомным были связаны с тем, что участники не посещали школу, жили с братьями или расширенной семьей до вовлечения в уличную жизнь, покидали дом из-за пренебрежения, физического, сексуального или психологического насилия, либо из-за алкоголизма родителей, зарабатывали менее 100 намбийских долларов и пользовались услугами укрытий. Эти связи отражают адаптивную калибровку участников к психосоциальным стрессорам и экономическим реалиям городских условий, но находятся в противоречии с принципом Убунту о принадлежности и взаимозависимости. Результаты показывают, что бедность в семье является ключевым фактором, способствующим попаданию в уличную экономику, в то время как жестокое обращение и отчисление из школы разрывают связи с домом, подчеркивая необходимость проведения долгосрочных исследований, разработки стратегий предотвращения вовлечения на улицы и, в конечном итоге, достижения ЦУР-1.